Fasenra برای درمان شدید، آسم ائوزینوفیل

در ماه نوامبر سال 2017 FDA Fasenra بیولوژیک را برای درمان آسم ائوزینوفیلی تأیید کرد

در ماه نوامبر سال 2017، FDA یک زیست شناس جدید برای افزودن درمان آسم شدید ثانویه به التهاب ائوزینوفیل (به عنوان مثال، ائوزینوفیل آسم) به نام بنالیزوماب (Fasenra) را تایید کرد.

طبق NIH، عامل بیولوژیکی "ماده ای است که از یک موجود زنده یا محصولات آن ساخته شده است و در پیشگیری، تشخیص یا درمان سرطان و سایر بیماری ها مورد استفاده قرار می گیرد.

عوامل بیولوژیکی شامل آنتی بادی ها، اینترلوکین ها و واکسن ها هستند. "یک عامل بیولوژیکی نیز می تواند عامل بیولوژیکی، داروی بیولوژیکی یا بیولوژیکی باشد.

در سراسر جهان، حدود 315 میلیون نفر مبتلا به آسم هستند. از این افراد، بین 5 تا 10 درصد آسم شدید دارند و اگر واجد شرایط باشند، ممکن است از مداخله با بیولوژیک بهره مند شوند.

چگونه Fasenra کار می کند؟

برای درک اینکه چگونه Fasenra کار می کند، بررسی ارتباط بین ائوزینوفیل ها، نوع سلول های سفید خون و آسم بسیار مهم است. به طور معمول، ائوزینوفیل ها از کرم های انگلی محافظت می کنند. با این حال، هنگامی که به طور نامناسب فعال می شود، ائوزینوفیل ها می توانند به بافت ها آسیب برسانند و باعث آسم شوند. تولید و عملکرد Eosinophil تحت تاثیر یک سیتوکین به نام اینترلوکین -5 (IL-5) است.

Fasenra آنتی بادی منوکلونال فعال در برابر گیرنده های IL-5 واقع در eosinphils است. گلدمن و همکارانش در یک مقاله 2015 منتشر شده در تحقیقات و نظرات کنونی پزشکی Goldman و همکارانش بیان کردند: "بنریازوماب [Fasenra] موجب تخریب مستقیم، سریع و تقریبا کامل ائوزینوفیل ها از طریق افزایش سمیت سلولی وابسته به سلول های وابسته به آنتی بادی، یک روند آپوپتوزی از بین بردن ائوزینوفیل شامل سلول های قاتل طبیعی است. "اساسا، فصنرا از حذف ائوزینوفیل ها حمایت می کند.

دیگر آنتیبادیهای monoclonal در برابر IL-5-مپولیزومب (Nucala) و reslizumab (Cinqair) -bind IL-5 و در نتیجه کاهش ائوزینوفیل را از طریق منفعلانه و غیرمستقیم کاهش می دهد. مهمتر از همه، مانند Fasenra، هر دو Nucala و Cinqair درمان اضافی هستند.

ZONDA آزمایش بالینی

محققان AstraZeneca طی آزمایش فاز III ZONDA، بررسی کردند که آیا تزریق Fasenra می تواند نیاز به گلوکوکورتیکوئیدهای خوراکی خوراکی را که برای حفظ کنترل آسم در بیماران مبتلا به ائوزینوفیلی پایدار یا افزایش تعداد ائوزینوفیل ها در خون کاهش می یابد، کاهش دهد.

مهم است که درمان طولانی مدت با سیستمیک یا خوراکی گلوکوکورتیکوئید دارای عوارض جانبی منفی است که بر سیستم عضلانی اسکلتی، غدد درون ریز، سیستم قلبی عروقی و سیستم عصبی مرکزی تأثیر می گذارد. افرادی که گلوکوکورتیکوئید خوراکی را برای مدت طولانی تجربه می کنند، کیفیت زندگی را کاهش می دهند. متأسفانه، بین 32 تا 45 درصد از افراد مبتلا به آسم شدید که قبلا گلوکوکورتیکویدها و برونکودیلاتورهای استنشاقی مصرف می کنند، به درمان گلوکوکورتیکوئید خوراکی مکرر (یعنی نگهداری) بستگی دارند تا آسم را کنترل کنند.

در آزمایش ZONDA 369 بیمار ثبت شد و 220 بیمار به سه گروه تقسیم شدند. در طی آزمایش 28 هفته، اولین گروه تجربی تزریق زیر جلدی Fasenra هر چهار هفته تزریق شد، گروه دوم آزمایش تزریق زیر جلدی Fasenra را هر هشت هفته دریافت و گروه شاهد تزریق پلاسبو دریافت کردند. علاوه بر این، محققان میزان دوزهای خوراکی گلوکوکورتیکوئیدی خوراکی را که همه ی سه گروه را به حداقل رسانده بودند مورد نیاز برای کنترل آسم را کاهش داد. محققان سالانه میزان تشدید آسم، عملکرد ریه، علائم و ایمنی را نیز ارزیابی کردند.

در اینجا نتایج آزمایشات بالینی آمده است:

• در هر دو گروه تجربی که Fasenra مصرف می کردند، میانگین نهایی گلوکوکورتیکوئیدی خوراکی 75 درصد کمتر از گروه شاهد بود.

• در گروه دارونما، غلظت نهایی گلوکوکورتیکوئیدی خوراکی متوسط ​​به میزان 25 درصد کمتر از افراد مبتلا بود.
• شرکت کنندگان Fasenra مصرف بیش از چهار برابر احتمال کاهش میزان خوراکی گلوکوکورتیکوئیدی خوراکی را نسبت به دارونما دریافت کردند.
• در رژیم تجربی مصرف Fasenra هر چهار هفته، میزان سالانه افزایش تشدید آسم در مقایسه با گروه شاهد 55 درصد کاهش پیدا کرد.
• در رژیم تجربی مصرف Fasenra هر هشت هفته، میزان سالانه افزایش تشدید آسم در مقایسه با گروه شاهد 70 درصد کاهش پیدا کرد.
• عملکرد ریه اندازه گیری شده با استفاده از حجم مجاز فشرده در 1 ثانیه (FEV1) در افرادی که Fasenra مصرف می کردند نسبت به کسانی که دارونما مصرف می کردند، متفاوت نبود.

• پنجاه درصد از بیماران دریافت شده از دوزهای اولیه پردنیزون (یعنی گلوکوکورتیکوئیدهای خوراکی) که کمتر یا برابر 12.5 میلی گرم در روز بودند، قادر به قطع مصرف گلوکوکورتیکوئیدهای خوراکی خود در هنگام مصرف Fasenra نبودند.
• اندازه گیری کیفیت زندگی مرتبط با آسم در افرادی که Fasenra را در مقایسه با کسانی که دارونما مصرف می کردند، مخلوط شدند. برخی از اقدامات بهبود علائم آسم را نشان دادند و برخی دیگر در مقایسه با بیماران مصرف کننده دارونما تغییری نداشتند.
• فراوانی عوارض جانبی در افرادی که Fasenra مصرف کرده بودند و کسانی که دارونما مصرف می کردند مشابه بود، که نشان می دهد که Fasenra احتمالا در خطر است.

بنابراین، تشدید آسم به چه معناست؟ به گفته نایر و همکاران:

تشدید آسم به معنای بدتر شدن آسم است که منجر به افزایش موقت در دوز سیستمیک گلوکوکورتیکووییدی برای حداقل 3 روز برای درمان علائم می شود، یک بخش اورژانس ناشی از آسم که منجر به درمان با گلوکوکورتیکوئیدی سیستمیک علاوه بر بیمار داروهای نگهدارنده منظم، یا بستری در بیمارستان بستری به علت آسم.

در طول پرونده ZONDA، 166 بیمار یا 75 درصد از بیماران مبتلا به Fasenra دارای حداقل یک عارضه جانبی بودند. در اینجا، تجزیه و تحلیل اثرات نامطلوب دیده شده در طول کارآزمایی بالینی:

• نازوفارنژیت (17 درصد)
• بدتر شدن آسم (13 درصد)
• برونشیت (10 درصد)

توجه داشته باشید که nasopharyngitis به التهاب بینی و راه هوایی فوقانی اشاره دارد. واژه "سرماخوردگی" به نازوفارنژیت اشاره دارد. برونشیت به التهاب راههای هوایی پایین تر و یا لوله های برونش در ریه ها اشاره دارد.

در کل، 28 بیمار (13٪) با آنچه که محققان "عوارض جدی" را بر عهده داشتند، تجربه ای را تجربه کردند- شایع ترین آن آسم بدتر شده است. تنها دو بیمار که Fasenra مصرف می کردند، نیاز به ترک دارو داشتند. این دو بیمار واقعا در طول محاکمه فوت کردند، اما علل ناشناخته ای در ارتباط با تزریق فازنرا- یک بیمار در اثر نارسایی قلبی فوت کردند و دیگری در معرض پنومونی بود. (هر دو بیمار دارای تعدادی از بیماری های دیگر و یا همراهی با هم بودند.)

محققان نتیجه گرفتند که در افراد مبتلا به آسم ائوزینیفیلی شدید، دوز نگهداری از گلوکوکورتیکوئید خوراکی در افرادی که Fasenra را هر هشت هفته دریافت می کنند، می تواند کاهش یابد. محققان معتقدند که در محاکمه ZONDA محققان دریافتند که میزان سالانه افزایش تظاهرات آسم در افرادی که Fasenra را هر هشت هفته مصرف می کنند نسبت به افرادی که هر چهار هفته یک بار مصرف می کنند، کمتر است.

آزمایشات بالینی دیگر

محققان همچنین در دو کارآزمایی بالینی دیگر که SIROCCO و CALIMA نامیده می شوند، اثربخشی Fasenra را مورد بررسی قرار دادند. در این آزمایشات که چند ماه قبل از نتایج آزمایش ZONDA منتشر شد، محققان دریافتند تزریق زیر جلدی Fasenra هر چهار تا هشت هفته باعث کاهش تشدید آسم، بهبود عملکرد ریه (یعنی افزایش FEV1)، بهبود علائم و ائوزینوفیل های خون تخلیه شده در بیماران با شمارش بیش از 300 سلول / میکرولیتر. علاوه بر این، محققان دریافتند که هرچند آزمون های آماری مورد بررسی قرار نگرفتند، هر 8 هفته یکبار Fasenra دوز بیشتر از مصرف هر چهار هفته تجویز می شود. مهمتر از همه، اداره دارو هر هشت هفته باعث کاهش بار دارو در بیمار شد.

جالب اینجاست که در طول پرونده ZONDA، 20 درصد از بیماران مصرف Fasenra هیچ کاهش در مقدار خوراکی گلوکوکورتیکوئیدی را تجربه نکردند، هر چند که تعداد ائوزینوفیلی خون این بیماران مشابه افرادی بود که بیشترین کاهش در میزان نهایی دهانی گلوکوکورتیکوئیدی خوراکی خود را داشتند. نایر و همکارانش فرض می کنند که "شاید حضور ائوزینوفیل های خون ممکن است ائوزینوفیل را بعنوان یک سلول عاملی مهم در برخی از بیماران شناسایی نکند."

گلدمن و محققان طی یک بررسی سوپروایسکو و کالیما تحقیق کردند که آیا فازنرا میتواند میزان تشدید آسم را در بیماران بدون در نظر گرفتن تعداد ائوزینوفیل کاهش دهد. محققان دریافتند افرادی که دارای تعداد کمتر از ائوزینوفیل هستند-تعداد بیش از 150 سلول / میکرولیتر-فسنرا برابر یا "بار بیماری و هزینه های مراقبت های بهداشتی برای این جمعیت دشوار برای درمان با گزینه های درمان محدود را کاهش می دهد."

به طور مشابه، مطالعات بالینی قبلی نشان داده است که دو دیگر آنتی بادی های ضد IL-5 که در حال حاضر در بازار هستند، Nucala و Cinqair در بیماران مبتلا به ائوزینوفیل پایین خون (یعنی بیشتر از 150 سلول / میکرولیتر) .

به طور معمول، استاندارد طلا برای تشخیص ائوزینوفیلی آسم شامل تجسم التهاب در راههای هوایی برونش بر اساس بررسی بیوپسی یا خلط القا شده است. با این وجود، این روش ها دشوار است و نیاز به آموزش خاصی دارند. بنابراین، آنها به طور معمول کار نمی کنند. در عوض، پزشکان وابسته به تعداد خون ائوزینوفیل هستند، که اگر چه پیش بینی شدت آسم، ناقص است. علاوه بر این، تعداد ائوزینوفیل ها به میزان قابل توجهی بر اساس زمان بندی متفاوت است و همچنین به درمان کورتیکواسترویید حساس هستند.

به گفته گلدمن و همکارانش:

نتایج حاصل از تجزیه و تحلیل های فعلی، محدودیت های بالقوه تعریف پاسخ گیرنده ها را به درمان تخفیف ائوزینوفیل، بر اساس تعداد ائوزینوفیل خون [300 سلول / میکرولیتر]، تنها نشان می دهد. توصیف دقیق تر از فنوتیپ ائوزینوفیل بیش از تعداد ائوزینوفیل های خون ضروری است که از ترکیبی از ویژگی های بالینی (به عنوان مثال پولیپوز بینی) همراه با تعداد ائوزینوفیل خون استفاده می شود. شمارش ائوزینوفیل های خون باید در چندین نقطه زمان سنجش داده شود تا مسائل متغیری را که می تواند تشخیص های نامناسب برای بیماران مبتلا به التهاب ائوزینوفیل را ایجاد کند، مورد سنجش قرار می دهد.

Fasenra در مقابل مسابقه

در حال حاضر مشخص نیست که چگونه Fasenra در برابر دیگر biologics که IL-5 هدف: Nucala و Cinqair است بسته است. در مقاله ای با عنوان "بنالیزوماب برای درمان آسم"، ساکو و همکارانش نوشتند که احتمالا فازنرا به دوز کمتری نیاز دارد از Nucala و Cinqair. با این حال، محققان در مقایسه با سه دارو نیز موارد زیر را ذکر می کنند:

برخی از پیشرفت های نمرات علائم آسم و کیفیت زندگی با همه سه زیست شناسی رخ می دهد، اما معنی بالینی این پیشرفت ها کمتر روشن است ... تا زمانی که کارآزمایی های کنترل شده تصادفی کنترل شده به طور مستقیم از سه مورد مقایسه نکنند، انتخاب در میان آنها برای درمان آسم ائوزینوفیل دشوار است.

AstraZeneca، که سازنده Fasenra است، قصد دارد قیمت دارو کمتر از Nucala و Cinqair، دیگر افزودنی های بیولوژیک IL-5 در حال حاضر در بازار است. گرچه قیمت داروها بر اساس چندین عامل متفاوت است، طبق برخی برآوردها، Nucala حدود 32،500 دلار در سال هزینه می کند و Cinqair هزینه های مشابه دارد. در نهایت، چون Fasenra را می توان کمتر از این biologics های دیگر اداره کرد، قیمت نیز پایین تر خواهد بود.

> منابع:

> Goldman M et al ارتباط بین تعداد ائوزینوفیل خون و اثربخشی بنالیزوماب برای بیماران مبتلا به آسم شدید و کنترل نشده: مطالعات زیر در مطالعات مرحله سوم SIROCCO و CALIMA انجام شده است. تحقیقات و نظرات پزشکی فعلی . 2017؛ 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.

> Nair P و همکاران اثر گلوكوكورتيكوئيد خوراكي خوراكي بناليزوماب در آسم شديد. مجله پزشکی نیوانگلند . 2017؛ 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.

> Saco TV و همکاران بنالیزوماب برای درمان آسم. بررسی کارشناسان فارماکولوژی بالینی بررسی کارشناس ایمونولوژی بالینی . 2017؛ 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.

> Wardlaw AJ. ائوزینوفیل و اختلالات مرتبط با آن. در: Kaushansky K، Lichtman MA، Prchal JT، Levi MM، Press OW، Burns LJ، Caligiuri M. eds. ویلیام هماتولوژی، 9e نیویورک، نیویورک: McGraw-Hill