سندرم Li-Fraumeni، یا LFS، وضعیت ژنتیکی است که افراد را به انواع مختلف سرطان مبتلا می کند. افرادی که مبتلا به LFS هستند، اغلب این سرطانها را در زندگی زودتر از آنچه که در جمعیت عمومی معمول است، توسعه می دهند. ممکن است خطر ابتلا به سرطان های دوم یا بعدی در LFS نیز وجود داشته باشد.
این سندرم در خانواده های متعددی تشخیص داده شد که طیف گسترده ای از سرطان های مختلف، به ویژه سارکوم ها، در اوایل زندگی را ایجاد کردند.
علاوه بر این، اعضای خانواده ظاهرا احتمال بیشتری برای ایجاد سرطانهای چندگانه، جدید و متفاوت در طی یک دوره عمر دارند. فردریک لی و جوزف فریمنی جونیور، پزشکانی بودند که اولین بار در سال 1969 در مورد این یافته ها گزارش دادند و این بدین معنی است که LFS نام خود را دریافت کرد.
چرا خطر بالای سرطان؟
افراد مبتلا به سندرم Li-Fraumeni در معرض خطر بالاتری از سرطان هستند؛ زیرا آنها جهش ژنتیکی را در یک ژن مهم به نام TP53 به ارث برده اند.
جهش ژنی یک تغییر ژنتیکی است که در خط تولید ژن والدین مبتلا به این بیماری رخ داده است، یعنی یک جهش در ابتدا در سلول های تخمدان یا تخمک ها ایجاد می شود که باعث تخمک و اسپرم می شوند. جهش در این سلول ها تنها نوع جهش هایی است که می تواند به طور مستقیم به فرزندان در زمان تخمک گذارد، زمانی که تخم مرغ و اسپرم برای تشکیل یک زایگت ملاقات می کنند. بنابراین، جهش های ژرمینال بر روی هر سلولی در بدن نوزاد جدید تاثیر می گذارد؛ در مقابل، جهش های مفصلی در بعضی از نقاط بعد از تخمک، یا خیلی، بسیار بعدا، در یک فرد ایجاد می شوند و بر تعداد سلولی موجود در بدن اثر می گذارند.
جهش های ژنتیکی کلیدی در خانواده هایی که دارای LFS هستند، هستند که بر عملکرد ژن TP53 اثر می گذارند. در جهان تحقیقات سرطان، ژن TP53 بسیار حیاتی است که به عنوان "نگهبان ژنوم" خوانده می شود.
TP53 یک ژن سرکوب کننده تومور است، یعنی ژن که سلول را از یک مرحله در مسیر سرطان محافظت می کند.
هنگامی که این ژن جهش یافته به طوری که آن را به عنوان کار نمی کند و یا به طوری که عملکرد آن به شدت کاهش می یابد، سلول می تواند به سرطان پیشرفت، اغلب در ترکیب با سایر تغییرات ژنتیکی. آزمایشات مربوط به جهش های ژرمین TP53 در سال 1990 هنگامی که ارتباط بین p53 و LFS تایید شد، توسعه یافت. از آن زمان تاکنون حدود 250 جهش در ژن TP53 شناسایی شده است.
جهش در ژن دیگر، hCHK2 نیز با LFS همراه است، با این حال، اهمیت آن مشخص نیست. ژن hCHK2 یک ژن سرکوب کننده تومور است که در پاسخ به آسیب DNA فعال می شود. تنها تعداد کمی از خانواده ها این جهش را حمل می کنند و کسانی که تحت تاثیر قرار گرفته اند، مشابه شیوع بدخیمی هایی مانند جهش های TP53 هستند.
خطر بالا چقدر است؟
تخمین زده شده است که در کل، فرد مبتلا به LFS دارای 50 درصد احتمال ابتلا به سرطان در سن 40 سالگی و تا حد امکان 90 درصد در سن 60 سالگی است. اگر شما دارای LFS هستید، خطر فردی شما به بخشی از آن بستگی دارد آیا شما مرد یا زن هستید، و زنان معمولا دارای خطر بالاتری نسبت به مردان هستند.
اگر شما در معرض خطر ابتلا به سرطان در مردان و زنان مبتلا به LFS در سن 50 سالگی هستید، خطر ابتلا به سرطان به این شرح است: 93 درصد برای زنان و 68 درصد برای مردان.
اگر آنها سرطان تولید می کنند، زنان نیز در معرض ابتلا به سرطان قرار دارند: 29 سال به طور متوسط، در مقایسه با مردان 40 ساله.
با توجه به مطالعات مای و همکاران، خطر بالاتری در خانمها عمدتا به دلیل سرطان سینه شروع می شود. این محققان همچنین دریافتند که در میان زنان که برای جهش های TP53 مثبت بودند، سرطان سینه به مراتب شایع ترین بدخیمی بود. سرطان سینه سرطان سینه در سن 60 سالگی حدود 85 درصد بود. در همان تحقیق، خطر سرطان سینه در زنان 20 سالگی به طور قابل توجهی افزایش یافت، و تایید کرد که غربالگری سرطان پستان از 20 سالگی، در زنان مبتلا به LFS بسیار خوب عمل می کند.
این سطح خطر ابتلا به جهش TP53 با آنچه که در زنان با جهش های ژرمینال در BRCA1 و BRCA2 دیده می شود، قابل مقایسه است. این ژن ها با توجه به گزارش های محبوب در مورد آزمایش ژنتیک جهش های BRCA1 / 2 و ماستکتومی های پیشگیرانه (توسط افراد مشهور مانند آنجلینا جولی) افزایش یافته است.
سرطان هسته چیست؟
هر سرطانی می تواند در هر فردی در هر زمان توسعه یابد. با این حال، افرادی که مبتلا به LFS هستند، تشخیص سرطان اولیه و خطر مرگ در معرض سرطان چندین نوع "هسته" را شامل می شود:
- Osteosarcoma - شایع ترین نوع سرطان که در استخوان ها شروع می شود
- سارکوم نرم بافت - نوعی از سرطان است که از بافتهای خاصی مانند چربی، عضلات، اعصاب، بافت های فیبری، رگ های خونی یا بافت های پوست عمیق
- ابتلا به سرطان پستان
- تومورهای مغز
- Leukemia - سرطان سلولهای تشکیل دهنده خون
- سرطان قاعدگی آدنال - سرطان قشر آدرنال، که لایه بیرونی غده فوق کلیه است. غده فوق کلیه در بالای کلیه ها نقش دارد و نقش مهمی در عملکرد های مختلف هورمونی ایفا می کند.
در مطالعه 1997 Kleihues، سارکومايي که اغلب تشخيص داده شده در LFS بود، استئوسارکومي بود که مربوط به 12.6 درصد موارد بود، به دنبال آن تومورهاي مغزي (12 درصد) و سارکوم بافت نرم (6/11 درصد) بود. از سارکوم های بافت نرم، رابدومیوسارکوم ها (RMS) اغلب شناسایی می شوند. سارکوم های کمتر مکرر گزارش شده شامل فیبروسارکوم (که دیگر به عنوان یک نهاد واقعی در نظر گرفته نمی شود)، فیبروکسانتوم های آتلیپیک، لیومیوسارکوم، لیپوسارکوم های مداری، سارکوم های سلول های اسپیندل و سارکوم های پالمورفیک بدون تردید. نئوپلاسم های هماتولوژیک یا سرطان های خون (مانند لوسمی لنفوبلاستی حاد و لنفوم هوچکین) و کارسینوم آدرنوکورتیک به ترتیب با فرکانس 4.2 و 3.6 درصد رخ داده است.
همانطور که خانواده های بیشتری با جهش های ژنتیکی از LFS شناخته شده اند، بسیاری از سرطان های دیگر نیز به این نتیجه رسیده اند.
طیف سرطان LFS برای ملانوم، ریه، دستگاه گوارش، تیروئید، تخمدان و دیگر سرطان ها گسترش یافته است.
بر اساس ارزیابی های سنتی، خطر ابتلا به سارکوم بافت نرم و سرطان مغز در دوران کودکی به نظر می رسد، در حالی که خطر ابتلا به استئوسارکوم در طول نوجوانی بالاتر می رود و خطر ابتلا به سرطان سینه زنانه در سن 20 سالگی به طور قابل توجهی افزایش می یابد و به سن بالاتر می رود بزرگسالان با این حال، این آمارها تغییر می کنند، زیرا آزمایشات ژنتیکی برای ابتلا به سرطان، تکامل یافته است.
چگونه سندرم Li-Fraumeni تعریف می شود؟
معیارهای مختلف و تعاریف برای این سندرم وجود دارد. برخی از آنها بیشتر از دیگران است. LFS کلاسیک تعریف محدود ترین است، چرا که برای تشخیص سارکوم قبل از 45 سال نیاز به تعریف های بعدی دارد مانند معیارهای Chompret در حال تکامل دانش علمی درباره انواع تومور و سن در تشخیص.
معیارهای LFS کلاسیک:
- شما با یک سارکوم (نوع سرطان که شامل سلول های عضلانی / اسکلتی / مفاصل / چربی می باشد) تشخیص داده می شود قبل از سن 45 سالگی و
- یک نسل درجه اول (والدین، خواهر یا برادر) با هر سرطان تشخیص داده شده قبل از سن 45 سالگی و
- یکی دیگر از نسل اول یا دوم درجه (شامل عمه، عمو، و بیشتر) با هر سرطان تشخیص داده شده قبل از سن 45 سال و یا سارکوم تشخیص داده شده در هر سنی.
معیارهای لیفرومینی (LFL):
- معیارهای LFL یک شبکه گسترده تر را شامل انواع دیگر سرطان و شامل برخی از بستگان تشخیص داده شده پس از 45 سالگی و دو تعریف متفاوت در استفاده وجود دارد:
- تعریف توس: شما در معرض سرطان یا سارکوم دوران کودکی، تومور مغزی یا کارسینوم آدرنوکورتیکا قبل از 45 سالگی تشخیص داده شده است و یک نسل اول یا دوم درجه یک با سرطان معمولی Li-Fraumeni (سارکوم، سرطان پستان، تومور مغزی، آدرنوکورتیک کارسینوما، یا لوسمی) در هر سنی و یک درجه اول یا درجه دوم نسبت به هر سرطان قبل از 60 سالگی.
- تعریف پیشگیری: شما در هر سنی دارای 2 بستگان درجه اول یا دوم با سرطان های مرتبط با لی-فریومنی (سارکوم، سرطان پستان، تومور مغزی، لوسمی، تومور آدرنوکورتیک، ملانوم، سرطان پروستات، سرطان پانکراس) هستید.
معیارهای معیار:
- تومور متعلق به طیف تومور لی (Fraumeni) (سارکوم نرم بافتی، استئوسارکوم، سرطان پستان قبل از یائسگی، تومور مغزی، کارسینوم آدرنوکورتیک، لوسمی یا سرطان ریه های برونکلی آلوئولی) قبل از سن 46 سالگی و حداقل یک نوع سرطان اول یا دوم، نسبی درجه یک با یک تومور Li-Fraumeni (به استثنای سرطان سینه، اگر شما سرطان پستان داشته باشید) قبل از 56 سالگی یا با چندین تومور یا
- شما تومورهای چندگانه (به استثنای تومورهای متعدد سینه) دارید که 2 مورد آن به طیف تومور Li-Fraumeni تعلق دارند و اولین آنها قبل از سن 46 سالگی یا
- شما به علت سرطان کولورکتال غده فوق کلیوی یا تومور خوابیده کروئید، بدون توجه به سابقه خانوادگی تشخیص داده می شود.
بر اساس بررسی LFS توسط Schneider و همکاران، حداقل 70 درصد از افراد به صورت بالینی تشخیص داده شده (یعنی با استفاده از تعاریف مانند موارد فوق) دارای جهش ژرمینال مضر قابل شناسایی در ژن سرکوب کننده تومور TP53 هستند.
مدیریت سرطان
اگر یک فرد مبتلا به LFS سرطان تولید کند، درمان سرطان معمول، به استثنای سرطان سینه توصیه می شود، در حالی که برای کاهش خطر ابتلا به سرطان سینه دوم و نیز جلوگیری از پرتودرمانی توصیه می شود که به جای لامپکتومی، ماستکتومی توصیه می شود.
کسانی که LFS را توصیه می کنند، توصیه می شود که هر زمان ممکن از پرتودرمان استفاده کنند تا خطر ابتلا به بدخیم های ناشی از تابش های ثانویه را محدود کنند. با این حال، زمانی که تشعشع به لحاظ پزشکی لازم برای بهبود شانس زنده ماندن از بدخیمی خاص است، ممکن است در اختیار پزشک و بیمار درمان شود.
غربالگری و نظارت
تماس متقابل برای متخصصان برای ایجاد یک توافق در مورد نحوه نمایش و مراقبت از خانواده ها با FLS وجود دارد. متأسفانه، در حالی که علم به سرعت در حال تحول است، چنین توافقی در همه زمینه ها وجود ندارد.
فراوانی جهش های مضر TP53 در جمعیت عمومی ناشناخته است و فراوانی واقعی FLS ناشناخته است. برآورد ها بین 1 تا 5،000 و 1 در 20،000 متغیر است. همانطور که خانواده های بیشتری تحت آزمایش TP53 قرار می گیرند، شیوع واقعی LFS ممکن است واضح تر شود.
ریسک سرطان پستان
در ایالات متحده، رهنمود ملی شبکه جامع سرطان (NCCN) توصیه می کند MRI سالانه سالانه 20-29 سال و سالانه MRI و ماموگرافی از 30 تا 75 سال باشد. در استرالیا، دستورالعمل های ملی توصیه می شود که ماستکتومی دو طرفه ارائه شود، در غیر این صورت MRI سالانه پستان از 20 تا 50 سال توصیه می شود. Schon و همکارانش توصیه می کنند که گزینه ای برای کاهش خطر ابتلا به اختلال دوقطبی یا غربالگری پستان در زنان بدون سرطان با جهش در ژن TP53 در نظر گرفته شود.
توصیه های NCCN
بر اساس یافته های موجود نشان می دهد که خطر ابتلا به سرطان سینه پس از دهه دوم به طور قابل توجهی افزایش می یابد، توصیه شده است که ماساکتومی دو طرفه باید از سن 20 سالگی در نظر گرفته شود. سرطان پستان سالانه در حدود سن 40-45 سال و پس از آن کاهش می یابد، به طوری که ماستکتومی دو طرفه کمتر از 60 سال برای زنان مفید است.
- آگاهی از پستان، با شروع از سن 18 سالگی، با خودآزمایی پریودیک و پایدار است.
- معاینه پستان بالینی، هر 6-12 ماه، از سن 20 سالگی شروع می شود
- سن 20-29 سال، غربالگری سالانه پستان MRI با کنتراست
- سن 30-75 سال، غربالگری سالانه پستان MRI با کنتراست و ماموگرافی با توجه به هموگلوبین
- سن> 75 سال، مدیریت باید به صورت فردی در نظر گرفته شود.
- برای زنان مبتلا به جهش TP53 که برای سرطان پستان تحت درمان قرار می گیرند و کسانی که دوسویه ندارند، غربالگری با MRI پستان سالم و ماموگرافی باید ادامه یابد همانطور که در بالا توضیح داده شد.
- هنگامی که گزینهی کاهش استئوکومنت کاهش خطر مورد بحث قرار می گیرد، باید درمورد میزان حفاظت، درجه خطر سرطان ویژه در سن، گزینه های بازسازی و خطرات رقابت سایر سرطان ها، مشاوره ای باشد. جنبه های روان شناختی، اجتماعی و کیفیت زندگی در معالجه ریزش موتکتومی باید در چنین بحث هایی شامل شود.
ریسک دیگر سرطان
توصیه های NCCN
- معاینه بالینی جامع از جمله معاینه نورولوژیک با شاخص بالای سوء ظن برای سرطان های نادر و بدخیمی های دوم در بازماندگان سرطانی در هر 6-12 ماه.
- كولونوسكوپي و آندوسكوپي بالاي هر 2 تا 5 سال كه از سن 25 سالگي يا 5 سال قبل از ابتداي سرطان كولون شناخته شده در خانواده (كه هر كدام در ابتدا) است، شروع مي شود.
- معاینه پوستی سالانه با شروع 18 سال.
- MRI بدن سالم تمام بدن
- MRI مغزی سالانه ممکن است به عنوان بخشی از MRI بدن یا به عنوان یک آزمون جداگانه انجام شود.
سایر فرمهای غربالگری و نظارت
یک آزمایش آزمایشی از توموگرافی انتشار پوزیترون (FDG-PET) / سی تی اسکن در بزرگسالان مبتلا به LFS وجود داشت که تومورها را در سه نفر از 15 فرد تشخیص داد. این اسکن PET-CT، اگرچه بسیار مناسب برای یافتن تومورهای خاص است، هر بار که آنها را انجام می دهد، باعث افزایش تابش اشعه نیز می شود، بنابراین این روش اسکن شدن متوقف شد و برای MRI بدن بزرگسالان با انواع مضر TP53 منتقل شد .
چندین گروه تحقیقاتی از یک برنامه غربالگری فشرده شامل MRI سرطان کل، MRI مغزی، معاینه سونوگرافی شکم و آزمایشات آزمایشگاهی عملکرد قشر آدرنال استفاده کرده اند. این نوع برنامه نظارت می تواند بقای افراد مبتلا به LFS را با تشخیص تومورها قبل از اینکه علائم وجود داشته باشد، بهبود بخشد، اما مطالعات بیشتری لازم است تا نشان دهد که این نوع رژیم در بزرگسالان و کودکان مبتلا به LFS کار می کند.
افراد مبتلا به LFS از نگرش آنها نسبت به نظارت بر سرطان خواسته شده اند و بیشتر به نظر می رسد که ارزش نظارت برای تشخیص تومورها در مراحل اولیه وجود دارد. آنها همچنین احساس کنترل و امنیت را در ارتباط با مشارکت در برنامه نظارت منظم گزارش دادند
تست کودکان برای TP53 جهش
ممکن است کودکان و نوجوانان برای جهش های برجسته ای از LFS آزمایش کنند، اما در مورد خطرات بالقوه، مزایا و محدودیت های انجام این کار، از جمله فقدان استراتژی های نظارت یا پیشگیری اثبات شده و نگرانی هایی در مورد نشانه گیری و تبعیض مطرح شده است.
توصیه شده است که آزمایش افراد زیر 18 سال برای انواع بیماری های TP53 در یک برنامه انجام شود که اطلاعات و مشاوره قبل از آزمون و پس آزمون را ارائه می دهد.
> منابع:
> Ballinger ML، بهترین A، مای PL، و غیره. نظارت بر پایه در سندرم Li-Fraumeni با استفاده از تصویربرداری رزونانس مغناطیسی تمام بدن: یک متاآنالیز [منتشر شده در تاریخ 3 اوت 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni Syndrome. J Pediatr Genet. 2016؛ 5 (2): 84-88.
> کاترین Schon و مارک Tischkowitz. پیامدهای بالینی جهش های ژرمینال در سرطان پستان: TP53. درمان سرطان پستان. 2018؛ 167 (2): 417-423.
> مای پل، بهترین AF، پترز JA و همکاران. خطر ابتلا به سرطانهای بعدی و در میان موتاسیون TP53 در گروه NCI LFS. سرطان 2016؛ 122 (23): 3673-3681.
> دستورالعمل های عمل بالینی NCCN در انکولوژی 1.2018 - اکتبر 3، 2017: ارزیابی خطر ژنتیکی / خانوادگی: پستان و تخمدان. دستورالعمل تمرینات بالینی NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J، Bougeard G، Baert-Desurmont S، و همکاران. نسخه 2009 از معیارهای Chompret برای سندرم Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009؛ 27 (26): e108-9.