چند ATO پیشرفت شما باید بدانید
ترانس اکسید آرسنیک - همچنین به عنوان ATO شناخته می شود، یا تریزنکس - درمان ضد سرطانی برای یک زیرمجموعه از نوع لوسمی حاد میلوئیدی است که به عنوان لوسمی حاد پرومیلوسیتی یا APL شناخته می شود . این زیر تیپ لوسمی نیز "زیرمجموعه M3" از نوع لوسمی حاد میلوئید است .
نتایج با استفاده از ATO در درمان بیماران تازه تشخیص داده شده با APL خطر ابتلا به کم خونی به متوسط بسیار مطلوب بوده است.
این موفقیت ها همچنین تحقیقات علمی را در مورد استفاده بالقوه ATO در بسیاری از سرطان های غیر از APL، از جمله سرطان های غیر لوسمی نظیر سرطان متاستاتیک کولون و تومور مغزی ، گلیوبلاستوما چند متفورم انجام داده است.
ATO اغلب با اسید تمام ترانس رتینوئیک (ATRA)، یک عامل رتینوئید مورد استفاده در درمان لوسمی پرولیلوسیتی حاد است. ترکیبات رتینوئید می توانند گیرنده ها را بر روی سلول ها متصل کنند تا فعالیت های مهم در چرخه زندگی سلولی داشته باشند. ترکیبی از ATRA plus ATO نشان داده شده است که برتر از ATRA plus شیمی درمانی در درمان بیماران استاندارد مبتال به لوسمی پرولیلوسیتی حاد تشخیص داده شده (APL) برتر است.
چگونه ATO کار می کند؟
مکانیسم عمل ATO به طور کامل درک نشده است.
در مطالعات آزمایشگاهی سلولهای لوسمی promyelocytic انسان، ATO باعث تغییر در ظاهر سلول و همچنین شکاف در DNA - هر دو آنها نشان دهنده یک روند شناخته شده به عنوان آپوپتوز یا مرگ سلولی برنامه ریزی شده است.
ATO همچنین سبب آسیب به پروتئین فیوژن ساخته شده توسط این سلول های پرومیلوسیتی می شود که به نام لوپم پرولیال Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-Alpha (PML / RAR alpha) شناخته می شود. پروتئین های همجوشی پروتئین هایی هستند که از طریق اتصال به دو یا چند ژن که در ابتدا برای پروتئین های جداگانه کدگذاری شده اند ایجاد شده است.
ATO برای APL
ATO برای استفاده در موارد خاصی از لوسمی پرولیلوسیتی حاد یا APL مورد استفاده قرار می گیرد:
- APL خطر ابتلا به کمبود متوسط خطر ابتلا به این بیماری، که در آن ATO در ترکیب با اسید تمام رتینوئیک یا ATRA استفاده می شود.
- APL ریه / مقاوم، در افرادی که درمان های قبلی شامل رتینوئید و شیمی درمانی بودند، در حضور برخی از تغییرات ژنتیکی در سلول های سرطانی - انتقال (و یا وجود پرومئولوزیتی لوسمی / رتینوئیک اسید -receptor-alpha (PML / RAR-alpha).
سلول های سفید خون فرد (WBC) در هنگام ارائه یا در زمان ارزیابی اولیه و تشخیص APL، اغلب برای ایجاد این گروه های خطرناک APL استفاده می شود که به ترتیب از دسته های زیر استفاده می شود:
- APL = خطر ابتلا به کمبود یا متوسط؛ = تعداد اولیه WBC ≤10،000 / میکرولیمتر؛
- APL High Risk = تعداد WBC اولیه> 10،000 / میکرولیمتر.
ایمنی و کارآیی ATO در کودکان تا سن 17 سالگی مشخص نشده است. داده های موجود در کودکان زیر 5 سال در دسترس نیستند و اطلاعات در کودکان بزرگتر محدود می شود: در یک بررسی 7 بیمار زیر 18 سال (5 تا 16 ساله) با ATO با دوز توصیه شده 0.15 میلی گرم / کیلوگرم در روز و پنج بیمار پاسخ کامل دریافت کردند.
نرخ پاسخ سایر زیرتیپ های AML به ATO مورد بررسی قرار نگرفته است. مطالعات با ATO در حال انجام است، و در آینده، ممکن است برنامه های کاربردی دیگری برای این عامل در درمان سرطان وجود داشته باشد.
ATO + ATRA به عنوان القای درمان
درمان APL متفاوت از نوع دیگر AML است. اولین گام درمان، که به عنوان القاء شناخته می شود، هدف قرار دادن بهبودی است و شامل ایجاد سلول های غیر طبیعی APL، promyelocytes، به رشد سلول های طبیعی تر است.
اسید تمام رتینوئیک یا ATRA یک داروی غیر شیمی درمانی است که اغلب برای القای استفاده می شود، زیرا پرومیلوسیت های بدخیم را به نوتروفیل ها بالغ می کند. این یک ترکیب است که مربوط به ویتامین A است. ATRA، به تنهایی، به طور کلی کافی نیست برای انجام کار ایجاد التهاب مجدد، یعنی دفع مجدد با ATRA به تنهایی، تمایل کوتاه مدت، تنها چند ماه طول می کشد .
بنابراین، ATRA معمولا با عوامل دیگر همراه است تا باعث بهبودی در افراد مبتلا به APL شود. ATRA همراه با شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسیکلین، درمان استاندارد است که برای آن بزرگترین تجربه بالینی و بزرگترین مقدار داده وجود دارد.
با این حال، در مورد استفاده از ATO (در صورت وجود) با ATRA، در جای جای شیمیائی مبتنی بر آنتراسیکلین، بسیار مورد توجه است. در ابتدا این گزینه به عنوان یک گزینه برای افرادی بود که نمی توانستند شیمیدرمانی مبتنی بر آنتراسیکلین را تحمل کنند. داده های آزمایشگاهی اخیر، با این حال، نشان می دهد که ترکیبی از ATRA + ATO ممکن است نتایجی را به همراه داشته باشد که در صورتی که در درمان بیماران مبتلا به شیمی درمانی مناسب باشد، اگر رژیم های استاندارد را با هم ترکیب نکنند، بهتر است.
اکثر داده های ATRA + ATO از مطالعاتی است که در آنها افراد مبتلا به APL و APL متوسط خطرناک داشتند؛ اطلاعات کم در مورد اینکه چگونه ATRA + ATO ممکن است در مقایسه با ATRA + chemo در بیماران مبتلا به APL با خطر بالا مقایسه شود وجود دارد.
درمان های تلفیقی
همانند سایر انواع AML، بیماران مبتلا به APL دریافت درمان بیشتری را دریافت می کنند، درست بعد از اینکه رژیم القاء اولیه آنها به پایان رسیده است و این درمان بعد از آن به عنوان درمان تلفیقی شناخته می شود.
رژیم های خاص داروی مورد استفاده به طور جزئی بستگی دارد که چه درمان هایی به عنوان القاء درمان به آنها داده شده است. نمونه هایی از درمان های تلفیقی:
- آنتراسیکلین + ATRA برای چند دوره (آنتراسیکلین های مختلف ممکن است در دوره های مختلف استفاده شوند)
- آنتراسایکلین + سیتارآبین برای حداقل 2 سیکل
- ATO برای 2 دوره بیش از 75 روز، سپس ATRA + آنتراسیکلین برای 2 سیکل
- ATRA plus ATO برای چندین دوره
درمان های درمانی
برای بعضی از بیماران مبتلا به APL، ممکن است یک ساله با تحریک درمان با ATRA همراه باشد. گاهی اوقات دوزهای پایین داروهای شیمیایی 6-مورپاپورپین (6-MP) و متوترکسات نیز به آنها داده می شود.
ATO برای سایت های دیگر بیماری - تحقیقات مقدماتی
موفقیت درمان با ATO در درمان APL علاقه علمی به نقش بالقوه ATO را در درمان سایر بدخیمی ها ایجاب می کند.
در بسیاری از موارد، تحقیق بسیار ابتدایی است، گاهی اوقات به "آزمایش لوله ها و مطالعات حیوانی" محدود می شود، با این حال، این واقعیت است که ATO در چنین انواع مختلف بیماری ها مورد بررسی قرار می گیرد و تنظیمات به خودی خود قابل توجه است.
نمونه ای از این جهات تحقیق مختلف به شرح زیر است.
متاستازهای ریه از سرطان کولون
درمان T-cell تزریقی یک درمان است که برای کمک به سیستم ایمنی بدن برای مبارزه با سرطان و سایر بیماری ها مورد استفاده قرار می گیرد. سلول های T از بیمار جمع آوری شده و در آزمایشگاه رشد می کنند تا احتمال بیشتری برای واکنش سیستم ایمنی بدن را به حداکثر برسانند و سپس برای مبارزه با سرطان به بیمار بازگردند.
در مطالعه حیوانی توسط وانگ و همکارانش در Oncotarget منتشر شده، ATO همراه با سلول های T سیتوتوکسی دارای اثر سینرژیک و طولانی مدت بقا در یک مدل متاستاز ریه سرطان روده بزرگ است. وانگ و محققان خاطر نشان کردند که موفقیت درمان با سلولهای T-cell پذیرفته شده اغلب به کاهش سلول های T تنظیم می شود و ATO ممکن است با تخریب این سلول ها اثرات مثبت داشته باشد.
متاستاز ریه از سرطان کبد
با توجه به موفقیت ATO در APL، محققان متوجه شدند که آیا ATO ممکن است اثر مشابهی در سرطان کبد داشته باشد. بر اساس گزارش لو و همکاران، تزریقات ATO برای جلوگیری از رشد تومور در سرطان کبد نشان داده شده است.
علاوه بر این گزارش شده است که ATO یک دارو موثر در درمان متاستازهای ریه از سرطان کبد و درد سرطانی مرتبط است. لو و همکارانش خاطر نشان کردند که مطالعات نشان داده اند که ATO می تواند تهاجم و متاستاز سلول های سرطانی کبد را با مهار پروتئینی به نام RhoC مهار کند و RhoC و "مولین دوزین"، ایزین، ممکن است در عملکرد ضد تومور ATO دخالت داشته باشند .
بنابراین، آنها با هدف بررسی مکانیسم مهار سلول های سرطانی متاستاز کبدی توسط ATO مورد مطالعه قرار گرفتند. آنها از الگوهای بیان ezrin قبل و بعد از درمان ATO به عنوان پنجره ای از مشاهدات استفاده می کردند و دریافتند که درمان ATO می تواند به طور قابل توجهی بیان بیان ezrin را در سرطان کبد کاهش دهد.
گلیوبلاستوما چندمتغیره
Glioblastoma multiforme یا GBM، یک تومور مغزی پرخطر است. این نوع سرطان است که زندگی تد کندی را به عهده گرفت و سناتور جان مک کین در سال 2017 تشخیص داده شد.
گزارش شده است که ترانس اکسید آرسنیک باعث مهار رشد تومورهای جامد از جمله GBM در دوز بالقوه ایمن (1-2 μM) می شود. یوشیمورا و همکارانش خاطر نشان کردند که غلظت کم (2 میکرومتر) ترانس اکسید آرسنیک میتواند باعث تمایز سلولهای GBM شود و همچنین ممکن است اثر دیگر درمانهای ضد سرطان را در هنگام استفاده از ترکیب آنها در مطالعه ماوس افزایش دهد و امید است که این ممکن است فرصتهای جدید را نشان دهد برای درمان های بعدی GBM.
استئوسارکوم
استئوسارکوم یک سرطان استخوان معمولی است و میزان بهبودی در 25 تا 30 سال گذشته زیاد نیست.
پروسه ای که autophagy نامیده می شود اشاره به لسیوزوم های سلول های شما است که تجزیه و حذف ترکیبات پروتئینی و ارگان های آسیب دیده - اساسا، از بین بردن سطل زباله، برای حفظ تمیز سیتوپلاسم سلولی.
Modulation autophagy استراتژی بالقوه درمانی برای استئوسارکوم در نظر گرفته شده است و مطالعه قبلی نشان داد که ATO دارای فعالیت ضد سرطان زا است.
وو و همکارانش اخیرا نشان دادند که ATO فعالیت اتوفایگی را در سلول های استئوسارکوم تجربی انسان افزایش می دهد (سلول MG-63). جالب توجه است، مسدود کردن autophagy (با استفاده از مواد مخدر یا مهندسی ژنتیک) مرگ سلولی ناشی از ATO را کاهش داد، که نشان می دهد ATO باعث مرگ سلول اتوفایی در سلول های MG-63 می شود.
وو و همکارانش نتیجه گرفتند: "این داده ها با هم ترکیب شده اند، نشان می دهد که ATO باعث مرگ سلول های استئوسارکوم از طریق ایجاد اختلال بیش از حد اتوفایگی می شود که از طریق مسیر ROS-TFEB متصل می شود. در مطالعه حاضر، یک مکانیزم جدید ضد توموری در درمان استئوآرکومای ATO ارائه شده است. "
کلمه ای از
در طی سی سال گذشته، APL از یک بیماری بسیار مرگبار به یک بیماری بسیار قابل درمان رسیده است. استراتژی های درمان با ATRA، شیمی درمانی و اخیرا ATO در این پیشرفت ها نقش مهمی ایفا می کنند.
با این پیشرفت ها، هنوز "ناحیه ای ناامید" وجود دارد. در این مقاله، ایمنی و کارآیی طولانی مدت ATO را می توان در نظر گرفت، اگرچه داده های بلند مدت با ATO + ATRA تا کنون گزارش شده اند. یکی دیگر از ناحیه های ناخواسته ممکن است که درمان های ترجیحی نگهداری در دوران ATRA / ATO باشد.
> منابع:
> Abaza Y، Kantarjian H، Garcia-Manero G، et al. پیامدهای بلند مدت لوسمی حاد پرومیلوسیتیک تحت درمان با اسید های ترانس رتینوئیک، آرسنیک تریوکسید و گامتوزاماب. خون 2017؛ 129 (10): 1275-1283.
> Lu W، Yang C. اثرات ترانس اکسید آرسنیک بر بیان ایزین در کارسینوم سلول های بنفش پزشکی (بالتیمور). سپتامبر 2017؛ 96 (35): e7602.
> وانگ ه، لیو ی، وانگ X و همکاران. کنترل بالینی تصادفی درمان موضعی منطقه ای همراه با ترانس اسیدهای آرسنیک برای درمان سرطان سلول های سرطانی. سرطان 2015؛ 121 (17): 2917-25.
> Wang L، Liang W، Peng N و همکاران. اثر ضدسرطانی آرسنیک تری اکسید همراه با سلول های T سیتوتوکسیک در مدل متاستاز ریوی سرطان کولون. Oncotarget 2017؛ 8 (65): 109609-109618.