بدن شما دارای انواع مختلفی از گلبول های سفید است. یک نوع، لنفوسیت ، به دو نوع اصلی تقسیم می شود: سلول B و سلول T. در اینجا، در زمینه درمان سرطان، ما عمدتا با نوع دوم، T-cell مواجه هستیم.
بنابراین، چه درمانی T-cell گیرنده آنتی ژن کروم (CAR) است؟ به طور خلاصه، این یک درمان پیشرفته است که به طور ژنتیکی T-cell خود را برنامه ریزی می کند تا در تشخیص و حمله به سرطان در آن بهتر باشد.
این یکی از انواع مختلفی از ایمنوتراپی است که مورد بررسی قرار گرفته است. اگر شما علاقه مند به بیوتکنولوژی در پشت این نوع درمان هستید، یک توضیح دقیق تر از چگونگی کار درمانی سلول های T-cell CAR این دیدگاه را ارائه می دهد.
در اینجا تمرکز روی این «درمانهای زنده» و دیگر درمان های مشابه است که از طریق سلول های T-سلول های بدن شما - "سربازان سیستم ایمنی بدن" - برای مبارزه با سرطان با شناسایی و حمله به سلول های تومور عمل می کنند. برخی از درمان های سرطانی که از سلول های T-سلولی شما استفاده می کنند قبلا تایید شده اند و انتظار می رود که دیگران خیلی زود پیروی کنند.
راه را با روش های ایمنی درمان کنید
خوردن با سیستم ایمنی بدن شما برای سعی در مبارزه با سرطان کاملا جدید نیست. در واقع، نمونه هایی از چنین درمان هایی (که بر روی پاسخ T-cell تمرکز دارند) وجود دارد که قبلا تایید FDA را قبول کرده اند: sipuleucel-T، ipilimumab و blinatumomab، برای مثال.
رفتار | نوع سرطان | عمل سیستم ایمنی |
Sipuleucel-T (Provenge) | موارد خاص سرطان پیشرفته پروستات |
|
Ipilimumab (یرووی) | موارد خاصی از سرطان پوست ملانوم بدخیم است |
|
Blinatumomab (Blincyto) | لوسمی لنفوبلاستی حاد (ALL) پیش آگهی در بیماران مبتلا به عود و یا مقاوم در برابر التهاب در بزرگسالان و کودکان |
|
یکی از آنها، sipuleucel-T، بسیار شبیه یک درمان T-cell CAR است که از سلول های ایمنی شما که ابتدا از طریق جریان خون جداگانه جمع آوری شده و سپس در آزمایشگاه پردازش می شود، استفاده می کند. آنها فعال شده و ساخته می شوند تا بیشتر به سلول های تومور پاسخ دهند و سپس به عنوان درمان به جریان خون وارد شوند.
با این حال، Sipuleucel-T به عنوان یک واکسن اتولوگ شناخته می شود و یا "ایمونوتراپی سلولی اتولوگ" سلول های T-cell CAR نیست، بلکه از آنجایی که سلول های ایمنی برای واکنش آموزش دیده اند، به جای اینکه ژنتیکی به منظور پاسخ به سلول های تومور .
مهار کننده های بازرسی ایمنی مانند ipilimumab (بالا) با مکانیسم های مختلف سیستم ایمنی بدن شما در "اعمال ترمز" و یا "ضربه زدن به پدال گاز" در سیستم ایمنی بدن کار می کنند تا سعی کنید از سیستم ایمنی بدن خود در مقابل سرطان استفاده کنید. Ipilimumab فقط یک نمونه از یک دارو است که به این ترتیب کار می کند. یک نمونه دیگر از مهار کننده بازرسی ایمنی، پمبرولوزومام (Keytruda) است که یک کلید «روشن / خاموش» برای سلولهای T-1 نامیده می شود.
CAR-T Cell Therapies: واقعی "مواد مخدر زندگی"
درمان سلول های CAR-T، با این حال، به وضوح نهاد متمایز آنها است. سلولهای T از بدن شما خارج می شوند که به صورت ژنتیکی برنامه ریزی شده اند تا بتوانند سلول های تومور را بهتر تشخیص و از بین ببرند و سپس دوباره به عنوان درمان زنده معرفی شوند. سلول ها را می توان به مدت 21 روز به صورت مهندسی و رشد داد و پس از آن دوباره به جریان خون تزریق می شود.
CAR T-cell therapy نوع درماني نيست كه قبل از ساير تيمارها، حداقل، در حال حاضر، مورد استفاده قرار گيرد. این درمان های جدیدتر به طور کلی ناشی از واقعیت تاسف است که برای بیماران مبتلا به بیماری دیر رسان، درمان های سرطانی سنتی، از قبیل جراحی، شیمی درمانی و پرتودرمانی، اغلب اثرات محدودی دارند.
بنابراین، تا کنون، درمان سلول های CAR-T فقط برای بیماران ثبت شده در آزمایش های بالینی در دسترس است، زیرا درمان در ایالات متحده مورد بررسی قرار گرفته است، اما ممکن است به زودی تغییر یابد. درمان سلول های CAR-T می تواند FDA تایید شود و در خارج از آزمایشات بالینی در اوایل 2017-2018 به فروش برسد.
یک لیست کوتاه از برخی از نامزدهای اصلی که به صورت بالینی در حال توسعه هستند، به شرح زیر است.
CTL019 (tisagenlecleucel) توسط Novartis
CTL019 یک گیرنده antigen receptor chimeric antigen (CAR) مبتنی بر سلول T است.
بیایید با رها کردن جمله قبلی شروع کنیم: CD19 یک مولکول روی سلولهای ایمنی خاصی به نام B-cells است و این سلول ها می توانند منبع خاصی از لوسمی و لنفوم باشند .
دوز منفرد CTL019 موجب ریزش طولانیمدت و احتمالا درمان (ما هنوز نمیدانیم) به نمرات بیماران در مطالعاتی که از گزینههای درمان رنج میبرند.
در اینجا، کاهش بیماریهایی که CTL019 در حال حاضر در نظر گرفته می شود:
- CTL019 برای درمان بیماران بالغ مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ سلولی بزرگ (DLBCL) ریفلاکس / مقاوم در برابر سرطان قرار گرفت. (لنفوم ها به طور کلی به دو گروه اصلی تقسیم می شوند: هوچکین و غیر هودکین. شایع ترین نوع لنفوم غیر هجومی است DLBCL).
- CTL019 همچنین برای تصویب درمان کودکان مبتلا به عود و یا مقاوم به درمان با لوسمی لنفوبلاستی حاد (ALL) است.
CTL019 یک رای موافق (10-0) از تصویب مجلس از کمیته مشورتی مواد مخدر انکولوژیک FDA دریافت کرد، به این معنی که همه چیز برای تأیید نهایی خود امیدوار کننده است. Novartis قصد دارد CTL019 برای درمان عود و یا مقاوم در برابر B-cell ALL در بیماران کودکان و نوجوانان مورد تایید قرار گیرد. Leukemia اولین سرطان دوران کودکی است و ALL رایج ترین شکل است که حدود 25 درصد از سرطان های دوران کودکی را تشکیل می دهد. انواع مختلفی از ALL وجود دارد، از جمله سلول های ALL ALL و T-cell ALL، و زیر شاخه های آن ممکن است پیش بینی های خود را داشته باشند.
CTL019 در حال حاضر تحت بررسی اولویت است و تصویب به موقع آن را اولین درمان سلول CAR-T در دسترس خواهد بود. درمان CAR T-Cell فقط برای تعداد کمی از کودکان و نوجوانان که لوسمی به مراقبت های استاندارد پاسخ نمی دهد، در دسترس خواهد بود. این بیماران معمولا پیش آگهی ضعیفی دارند، اما در آزمایش محوری که تقریبا در دوازده کشور انجام می شود، 83 درصد از بیماران به بهبودی رسیده اند. یک سال بعد، دو سوم همچنان ادامه داشت.
از آنجا که درمان، نه تنها سلول های B-leukemic را از بین می برد، بلکه انواع مختلفی از مبارزه با بیماری های سالم، می کند، بیماران به درمان نیاز دارند تا از آلودگی جلوگیری کنند. آنها هر ماه چند بار تزریق گلوبولین های ایمنی را به عنوان یک اقدام محافظی دریافت می کنند.
یکی از شایع ترین عوارض جانبی سندروم آزاد سازی سیتوکین است که علایم تب بالا و علائم آنفلوانزا را ایجاد می کند که در برخی موارد می تواند بسیار خطرناک باشد که بیمار در مراقبت های شدید به سر می برد. دیگر نگرانی عمده عصب شناسی است که می تواند باعث سردرگمی مداوم و یا تورم مغزی بالقوه مرگبار شود.
برای اطمینان از ایمنی بیمار، Novartis برنامه ریزی برای تولید محصول معمولی را نداشته و مواد مخدر را به طور گسترده و مهاجم تحت فشار قرار داده است. این شرکت به جای 30 تا 35 مراکز پزشکی برای اداره درمان تعیین خواهد کرد. بسیاری از آنها در کارآزمایی بالینی شرکت کردند و همه آموزش های گسترده ای دریافت کردند.
Axicabtagene Ciloleucel توسط Kite Pharma
Kite Pharma در سانتا مونیکا، کالیفرنیا، شرکتی است که بر روی سلولهای سلولی و سلولهای گیرنده سلول T و T-cell متمرکز است. کیت در حال توسعه درمان سلول های T-cell CAR به نام استروئید است که به عنوان داروی cilioucel axicabtagene مورد استفاده قرار می گیرد، که در حال حاضر تحت بررسی اولویتی در ایالات متحده برای درمان بیماران مبتلا به لنفوم غیر تهاجمی مقاوم در برابر هوچکین (NHL) است. بیماران مبتلا به NHL تهاجمی مقاوم به سرطان با پیش آگهی دشوار مواجه می شوند و تنها 50 درصد شانس زنده ماندن شش ماه دارند. این به نیاز فوری پزشکی برای این بیماران اشاره دارد.
همانند CTL019، cilioucel axicabtagene همچنین antigen CD19، پروتئین بیان شده در سطح سلولی لنفوم سلول B و لوسمی را هدف قرار می دهد. سلول های T بیمار برای بیان یک گیرنده آنتی ژن کرومیک (CAR) برای هدف گیری آنتیژن CD19 طراحی شده اند.
در فرایند تکامل و تایید دارو، cilioucel axicabtagene داراي مشخصات مشابهی با CTL019 است که در آن تمرکز بر روی بدخیمی هایی که دارای منشاء سلول B هستند، اما سلول B سلول B به نظر نمی رسد بخشی از پیشرفت بالینی آن باشد در این زمان.
در اینجا این است که از بین بردن بیماری هایی که در حال حاضر در نظر گرفته شده است، cilioucel axicabtagene:
- موضع تشخیص سم زدایی در بیماران مبتلا به لنفوم سلول B (DLBCL)، لنفوم فولیکول فولیک (TFL) و لنفوم سلول B اولیه سلول اولیه (PMBCL) توسط FDA و اولویت دارویی (PRIME) DLBCL در اتحادیه اروپا.
پذیرش به عنوان یک درمان دستیابی به موفقیت توسط FDA با داده های آزمایش ZUMA-1 فاز 2 پشتیبانی می شود که نقطه پایانی اولیه ی میزان پاسخ عینی (ORR) را پس از یک تزریق یک سیلوکلوز ایکای بتا ژن با 82 درصد ثبت می کند (0001/0 p <). در پیگیری متوسط از 8.7 ماه، 44 درصد از بیماران پاسخ مداوم داشتند که 39 درصد از بیماران در پاسخ کامل (CR) بودند.
عوارض جانبی معمول عبارتند از کاهش سلول های سالم که عفونت را متوقف می کنند و خون را به لخته شدن کمک می کنند. همانند CTL019، یکی از شایع ترین عوارض جانبی سندرم آزاد سازی سیتوکین است که علایم تب بالا و علائم آنفلوانزا را نشان می دهد که در برخی موارد می تواند بسیار خطرناک باشد که بیمار در مراقبت های شدید به سر می برد. انسفالوپاتی می تواند منجر به سردرگمی مداوم یا تورم بالقوه مرگبار مغز شود. در طی دوره پرونده ثبت نام سه مورد مرگ ناشی از پیشرفت بیماری وجود داشت که دو مورد آن مربوط به cilioucel axicabtagene بود. باز هم انتظار می رود که پیشرفت بالینی این داروها با احتیاط ادامه یابد.
GoCAR-T، نامزدی برای تومورهای جامد توسط داروهای Bellicum
Houston، Bellicum Pharmaceuticals، Inc. دارای داروهای نامطبوع است که شامل BPX-601 (نامزد GoCAR-T برای تومورهای جامد است که با استفاده از سوئیچ فعال سازی IMC برای بهبود کارایی، فاز I طراحی شده است) و BPX-701 (بالا نامزدی TCR -Finninity، برای تومورهای جامد ، طراحی شده با کلید ایمنی CaspaCIDe، فاز I).
بنابراین، این چه معنایی دارد؟ اساسا، این گروه در حال کار بر روی پالایش تکنولوژی CAR T-Cell است تا بتواند کنترل بالینی بیشتری را برای پاسخ سلول T به سلول فراهم کند. سلول های GoCAR-T به طور کامل فعال می شوند در حالی که در معرض هر دو سلول سرطانی و یک عامل به نام ریمیدوکید هستند. بنابراین، ایده آل، پزشک قادر خواهد بود با تنظیم برنامه ریمیدوکید، میزان فعال شدن سلول های CAR-T را تنظیم کند، اما کشت سلولی هنوز به شکل وابسته به تومور رخ می دهد.
سایر کاندیداها
Juno شرکتی است که اکنون بر روی JCAR017، یک محصول سلولی CAR-T که هدف CD19 قرار دارد، تمرکز دارد. جونو به دنبال کسب JCAR017 در بازار در اوایل سال 2018 برای NHL است. این شرکت در این تلاشها با سلنئن همکاری دارد.
ZioPHARM Oncology دارای یک محصول خاص CD19 است و در حال کار بر روی سلول T-Cell Car Target CD33 برای درمان لوسمی میلوئیدی حاد مجدد / مقاوم است (AML). NantKwest شرکت ایمونوتراپی متمرکز بر استفاده از سلول های طبیعی قاتل (NK) برای درمان سرطان، بیماری های عفونی و بیماری های التهابی است.
پلت فرم مبتنی بر سلول NK شرکت طراحی شده است به منظور ایجاد مرگ سلولی در برابر سرطان و یا سلول های آلوده توسط سه حالت مختلف از اقدام مستقیم کشتار با استفاده از سلول های NK فعال (aNK)؛ کشتن آنتی بادی با استفاده از haNKs و هدف قرار دادن کشتار فعال با استفاده از taNKs.
کلمه ای از
برخی از نتایج اولیه درمان سلول های CAR-T بسیار هیجان انگیز بوده اند و درمان های جدیدی را برای گروه هایی از بیماران ارائه می دهند که قبلا چنین گزینه ای نداشته اند. با این حال، شکست خورده است و کمی عیب یابی شده است تا این روش ها را تا حد امکان با کمترین میزان سمیت اثبات کند.
همانطور که محققان بیشتر در مورد پاسخ ایمنی که در این درمان ها استفاده می شود بیشتر یاد می گیرند و تاثیر بر بدخیمی های هدفمند، باید یک تصویر واضح تر از خطرات و مزایا ایجاد شود.
> منابع:
> وانگ M، یین B، Wang HY، Wang RF. پیشرفت های جاری در ایمونوتراپی سرطان مبتنی بر سلول T. ایمونوتراپی 2014؛ 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG، Arhontoulis D، Wertheim G، و همکاران. تداوم سلولهای پلاسمای طولانی مدت و ایمنی هومورال در افراد مبتلا به CD19-directed CAR T-cell therapy. خون 2016؛ 128 (3): 360-370.
> Kite دریافت گزارش ارزیابی اداره غذا و داروی ایالات متحده برای Axicabtagene Ciloleucel را دریافت می کند. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm؟releaseid=1028075 به ماه جولای 2017 دسترسی پیدا کردید.
> موريس EC، Stauss HJ. بهینه سازی ژن گیرنده سلول T برای بدخیمی های هماتولوژیک. خون 2016؛ 127 (26): 3305-3311.
> Park JH، Geyer MB، Brentjens RJ. داروهای سلول T-cell CAR Target CD19 برای بیماری های بدخیم هماتولوژیک: تفسیر نتایج بالینی تا تاریخ. خون 2016؛ 127 (26): 3312-3320.