کمک به سلول های بدخیم گوش دادن به سیگنال های خود تخریب
CLL شایع ترین نوع لوسمی بالغ است . مانند سایر انواع لوسمی، CLL یک بدخیمی از خون و سلول های تشکیل دهنده خون است. در CLL، سلول های لوسمی اغلب به آرامی در طول زمان ایجاد می شوند. افراد مبتلا به CLL ممکن است تجربیات بسیار متفاوت داشته باشند، اما اغلب آنها تشخیص داده می شوند و بدون هیچ علائمی به حداقل رساندن حداقل چند سال ادامه می دهند.
به طور معمول، این یک پیوند خون معمولی است که نشان می دهد سطح بالایی از سلول های سفید خون لنفوسیتی - و نه نشانه های لوسمی - که پزشک را راهنمایی می کند و در نهایت منجر به تشخیص می شود.
انواع
انواع CLL متفاوت رفتار می کنند. بعضی از آنها سریعتر از دیگران رشد می کنند. سلولهای لوسمی از انواع سریعتر رشد و کندتر رشد CLL به طور یکسان بر روی سطح ظاهر می شوند، اما آزمایش های آزمایشگاهی می تواند به تفاوت بین آنها کمک کند. به گفته انجمن سرطان آمریکا، به عنوان مثال، سلولهایی که حاوی مقادیر کم پروتئین ZAP-70 و CD38 هستند، به آرامی رشد می کنند.
در برخی موارد از CLL، بخشی از کروموزوم 17 از بین می رود و همراه با آن یک ژن مهم برای کنترل آپوپتوز (مرگ سلولی برنامه ریزی شده) به نام p53 است. حذف 17p در 3 تا 10 درصد افرادی که قبلا درمان نشده اند، اما تا 30 تا 50 درصد موارد عودکننده یا مقاوم است. به عبارت دیگر، حذف 17p ممکن است نشان دهنده CLL سخت تر برای درمان باشد.
آمار
در سال 2016، حدود 4،660 مرگ و میر ناشی از این بیماری در ایالات متحده وجود دارد. گرچه نشانه های CLL ممکن است برای یک دوره زمانی پس از درمان اولیه ناپدید شوند، این بیماری غیر قابل درمان است و بسیاری از افراد به دلیل بازگشت سلول های سرطانی نیاز به درمان بیشتری دارند.
تأیید FDA Venclexta
Venclexta (venetoclax) اولین دارو از نوع آن است که مورد تأیید قرار گرفته است - برای کمک به بازگرداندن توانایی سلول در خود تخریب (آپوپتوز) با انتخاب بلوک پروتئین BCL-2 طراحی شده است.
همان طور که در بالا ذکر شد، CLL یک بیماری قابل درمان است و عود بیماری معمول است و تا 30 تا 50 درصد افرادی که CLL پیشرفت داشته و با حذف 17p پیشرفت کرده اند، نشانگر ژنتیکی مرتبط با یک بیماری سخت به درمان است.
این تایید FDA به این معنی است که Venclexta برای درمان بیماران مبتلا به CLL با حذف 17p مشخص شده است، همانطور که توسط یک آزمایش تایید شده توسط FDA مشخص شده است که حداقل یک دوره قبل را دریافت کرده اند. تصویب بر اساس یافته های یک مطالعه بالینی به نام M13-982 بود که میزان پاسخ کلی 80 درصد را با ونكلستا نشان داد.
اهمیت برای بیماران با CLL
ساندرا هورنینگ، MD، افسر ارشد پزشکی و رئیس توسعه جهانی محصولات غذایی گفت: "تا نیمی از افرادی که CLL پیشرفت کرده اند، حذف 17p، نشانگر ژنتیکی است که بیماری را درمان می کند." "ونكستاكتا اولین داروی تایید شده است كه به منظور ایجاد فرآیند طبیعی است كه به سلولها کمک می كند تا خود را از بین ببرد و راه جدیدی برای كمك به افرادی است كه قبلا درمان شده اند و این بیماری پر خطر هستند."
Venclexta به منظور دستیابی به درمان افراد مبتلا به CLL با عوارض جانبی (بازگشتی یا مقاوم) با حذف 17p، نام درمان پیشرفت را توسط FDA به ارمغان آورد. تشخیص پیشرفت درمان به منظور تسریع در توسعه و بازبینی داروهایی که برای درمان بیماریهای جدی یا تهدید کننده زندگی انجام می شود طراحی شده است و برای اطمینان از دسترسی مردم به آنها از طریق تأیید FDA در اسرع وقت، به آنها کمک می کند. درخواست جدید دارو برای ونکستاکتا، ارزیابی اولویتی، تعیین داروهایی است که FDA قصد دارد تا بتواند بهبود قابل توجهی در درمان، پیشگیری یا تشخیص بیماری ایجاد کند.
مشخصات ایمنی
عوارض جانبی احتمالی جدی با ونكلستا عبارتند از پنومونی، تعداد گلبولهای سفید خون با تب، تب، پاسخ ایمنی غیر طبیعی كه سبب كاهش تعداد گلبولهای قرمز، كاهش تعداد گلبولهای قرمز و سندرم ریوی تومور (TLS) می شود. شایعترین عوارض جانبی ونكلستا شامل تعداد گلبولهای سفید خون، اسهال، تهوع، كم خون قرمز خون، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، شمارش پلاكت و خستگی است. تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی 240 بیمار مبتلا به CLL قبل از درمان از سه کارآزمایی بالینی نشان داد که عوارض جانبی جدی در 43.8 درصد بیماران گزارش شده است. عوارض جانبی براساس شدت درجه بندی می شوند و با شدت افزایش می یابند که از 1 به 4 بر می آیند. شایع ترین درجه 3 یا 4 عوارض جانبی، تعداد گلبول های سفید خون، تعداد گلبول های قرمز کم و شمارش پلاکت ها کم است.
به گفته Pheobe Starr در شماره فوریه 2016 "سلامت و مزایای استفاده از مواد مخدر آمریکا"، ونتوکلاکس دارای فعالیت ضد توموری بسیار قوی است که سندرم لیزینگ تومور به عنوان یک نگرانی عمده در مطالعات اولیه ظاهر شد، با این وجود این باعث شد AbbVie (یکی از حامیان این مطالعه) و محققان برای تنظیم دوز برنامه venetoclax، شروع درمان با 20 میلی گرم در روز و افزایش دوز به آرامی بیش از 4 هفته به دوز هدف 400 میلی گرم در روز است. نرخ TLS با برنامه دوز جدید 6 درصد در محاکمه محوری بود، بدون TLS بالینی.
برنامه تصویب سریعتر FDA اجازه می دهد تصویب قراردادی از یک دارو که نیازمندی پزشکی را برای شرایط جدی برآورده می کند، بر اساس شواهد اولیه که منافع بالینی را ارائه می دهد. این نشانه بر اساس میزان پاسخ کلی تأیید شده است. تایید ادامه برای این نشانه ممکن است در تأیید و توصیف مزایای بالینی در آزمایشات تأییدی باشد.
Venclexta و BCL-2
Venclexta یک مولکول کوچک است که برای انتخاب پروتئین BCL-2 و مهار آن نقش مهمی را ایفا می کند، که نقش مهمی در فرایندی به نام آپوپتوز یا مرگ سلولی برنامه ریزی شده دارد. اساسا آپوپتوز یک توالی تخریب سلولی است. Bcl-2 یک پروتئین ضد آپوپتوز است. با مهار Bcl-2، Venetoclax دارای اثر پروپوپتوتیک بر روی سلول های سرطانی است - این باعث مرگ برنامه ریزی سلولی می شود.
BCL-2 نام خود را از تحقیقات انجام شده سال ها پیش در لنفوم سلول B دریافت کرد . لنفوسیت B یا سلول های B یک نوع خون سفید است. دانشمندان متوجه شدند که تغییرات در کروموزوم ها در سلول های B سبب فعال شدن ژن Bcl-2 می شود که اجازه می دهد سلول ها به عنوان سرطان زنده بمانند و رشد کنند. از آن زمان، دخالت BCL-2 نیز در تعدادی از سرطان های دیگر کشف شده است. علاوه بر CLL، BCL-2 در ملانوما، سینه، پروستات و سرطان ریه دخالت دارد.
همانطور که در بالا ذکر شد، BCL-2 همچنین سلول های سرطانی را متصل می کند که مقاومت در برابر درمان دارند. CLL که پروتئین BCL-2 را تولید می کند با مقاومت به داروهای خاص مرتبط است. اعتقاد بر این است که مسدود کردن BCL-2 ممکن است سیستم سیگنالینگ را بازگرداند که به سلولها، از جمله سلول های سرطانی، برای خود تخریب می دهد.
Venclexta توسط AbbVie و Genentech، یکی از اعضای گروه Roche توسعه یافته است. با هم، شرکت ها متعهد به تحقیق با Venclexta هستند، که در حال حاضر در آزمایشات بالینی فاز III برای درمان بیماری های عود کننده، مقاوم و بدون درمان پیش از مواجهه، همراه با مطالعات در چندین سرطان دیگر مورد ارزیابی قرار گرفته است.
درمان های در حال ظهور برای CLL
Venclexta نیز در ترکیب با سایر داروهای مورد استفاده برای مبارزه با CLL مورد مطالعه قرار گرفته است. Venclexta اولین داروی تایید شده است که برای بازگرداندن آپوپتوز به صورت انتخابی پروتئین BCL-2 مسدود شده است - و این دهمین دارو جدید Genentech است که در هفت سال گذشته تایید شده است.
تا کنون، 3 داروی جدید توسط FDA برای درمان بیماران مبتلا به CLL، از جمله مهارکننده های کیناز Bruton ibrutinib (Imbruvica) ، PI3K مهار کننده ایدلیزیب (Zydelig) و anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) تایید شده است .
از آنجایی که Venetoclax دارای مکانیزم دیگری است، می تواند مفید باشد در ترکیب با سایر داروهای CLL که مکانیسم مکمل عمل را دارند.
منابع:
انجمن سرطان آمریکا. لوسمی لنفوسیتی مزمن چیست؟
AbbVie Inc. Vanclexta اطلاعات تجویز.
Genentech، Inc. Genentech اعلامیه های FDA Grants Venclexta ™ (Venetoclax) تایید سریع برای افراد مبتلا به نوع سخت تری از نوع لوسمی لنفوسیتی مزمن را اعلام می کند.
> NCCN راهنمای درمان بالینی در انکولوژی. نسخه 1.2016.
> رابرتز AW، Davids MS، Pagel JM، و همکاران. هدف قرار دادن BCL2 با Venetoclax در لوسمی لنفوسیتی مزمن ریه. N Engl J Med . 2016؛ 374 (4): 311-22.
> استار P. Venetoclax فعالیت های قوی در CLL را نشان می دهد. مزایای بهداشت و درمان آمریکایی. 2016؛ 9 (شماره مشخصات): 21.