مهار کننده های PCSK9 وعده داده اند، اما ما نیاز به اطلاعات بیشتری داریم
یک کلاس جدید از داروهای ضد کلسترول - مهار کننده های PCSK9 - در جامعه قلب و عروق بسیاری از افراد را تهدید می کند و گزارش های مختلف نشان می دهد که این داروها ممکن است یک جایگزین عالی برای بیماران دچار مشکل در مصرف استاتین ها باشند . دو بازدارنده PCSK9 اول - Repatha (evolucumab) و Praluent (alirocumab) - برای استفاده در سال 2015 مورد استفاده قرار گرفتند.
داروهای مهارکننده PCSK9 ممکن است در حقیقت یک پیشرفت عمده در کاهش کلسترول باشند.
با این حال، ایمنی و اثربخشی طولانی مدت آنها هنوز به طور کامل ثابت نشده است. این، و هزینه بسیار بالای آنها، بسیاری از پزشکان را ترک می کند، هنوز هم از محل مناسب خود در پزشکی بالینی مطمئن نیستند.
چگونه بازدارنده های PCSK9 کار می کنند؟
این داروها تنظیم کننده کلسترول را "پروپروتئین تبدیلات زیرتیلیسین / ککسین 9" (PCSK9) را در کبد مهار می کند. سطح سلول های کبد حاوی گیرنده های LDL است که باعث اتصال ذرات LDL (که حاوی کلسترول LDL هستند) و حذف آنها از خون است. هر دو ذرات LDL و گیرنده های LDL سپس به سلول های کبد منتقل می شوند، جایی که ذرات LDL شکسته می شوند. سپس گیرنده های LDL به سطح سلول های کبد باز می گردند، جایی که آنها می توانند ذرات LDL بیشتری را به دام اندازند.
PCSK9 یک پروتئین نظارتی است که همچنین به گیرنده های LDL متصل می شود. گیرنده های LDL که توسط PCSK9 محدود می شوند، به سطح سلول باز نمی گردند، بلکه در داخل سلول فرو ریخته می شوند.
بنابراین، PCSK9 توانایی کبد را برای حذف کلسترول LDL از جریان خون محدود می کند. با مهار PCSK9، این داروهای جدید به طور موثر توانایی کبد برای از بین بردن کلسترول LDL و کاهش میزان LDL را بهبود می بخشد.
هنگامی که یک مهار کننده PCSK9 به استاتین دوز بالا اضافه می شود، سطح کلسترول LDL به طور مرتب کمتر از mg / dl 50 و اغلب به 25 mg / dL یا کمتر رانده می شود.
بازدارنده های PCSK9
هنگامی که پروتئین تنظیم کننده PCSK9 در اوایل سال 2000 کشف شد، دانشمندان بلافاصله متوجه شدند که مهار این پروتئین باید میزان کلسترول LDL را کاهش دهد. شرکت های مواد مخدر بلافاصله به یک مسابقه برای توسعه مهارکننده های PCSK9 راه اندازی شدند.
به طور قابل ملاحظه ای، دو مورد از این داروها در آزمایشات بالینی پیشرفت کرده و آزمایش شده اند: تکوكوماب (Reppatha، توسعه یافته توسط Amgen) و آلیروكوماب (Praluent، توسعه یافته توسط سانوفی و Regeneron). هر دو از این داروها، آنتی بادیهای مونوکلونال هستند، طراحی شده اند تا فقط روی PCSK9 تأثیر بگذارند و (حداقل از لحاظ تئوری) هیچ جای دیگری ندارند. آنها هر دو توسط تزریق زیر جلدی (مانند درمان با انسولین) تجویز می شوند و یک یا دو بار در هر ماه داده می شوند.
آزمایشات بالینی با مهارکننده های PCSK9
آزمایشهای اولیه بالینی با تلووکلوماب (آزمایشهای OSLER) و آلیرکوماام (آزمایشهای ODYSSEY) انجام شد، که برای ارزیابی ایمنی و تحمل این داروها طراحی شده بود.
در این آزمایشها، بیش از 4500 بیمار که میزان کلسترول آنها دشوار است برای درمان یک یا دیگر از این داروها دریافت کرد. بیماران به طور تصادفی برای دریافت یک مهار کننده PCSK9 همراه با یک داروی استاتین یا یک داروی استاتین به تنهایی انتخاب شدند. توجه داشته باشید که هیچ بیمار تنها با مهار کننده PCSK9 درمان نمی شود.
همه شرکت کنندگان در مطالعه دریافتند استاتین ها.
در تمامی این آزمایشها، کلسترول مشابه LDL در بیماران دریافت کننده مهار کننده PCSK9 حدود 60 درصد کاهش یافت، در مقایسه با گروه کنترل که تنها با استاتین درمان می شد. این آزمایشات اولیه به طور خاص برای اندازه گیری بهبود نتایج قلب و عروق طراحی نشده بود، اما نتایج مشاهده شده در افرادی که به طور تصادفی برای دریافت مهار کننده PCSK9 تصادفی بودند، امیدوار کننده بودند.
در اواخر سال 2016، مطالعه GLAGOV نشان داد که در 968 بیمار مبتلا به بیماری عروق کرونر (CAD) که به طور تصادفی به دو گروه درمان شده با اولوولومبا و استاتین یا استاتین به صورت تصادفی به طور تصادفی انتخاب شدند، افرادی که واکسن دریافت کردند، به طور متوسط 1 درصد کاهش حجم از پلاکهای آترواسکلروتیک آنها نتیجه مطلوبی است.
اولین آزمایش بزرگ که برای ارزیابی نتایج بالینی در مهارکننده PCSK9 انجام شد، محقق FOURIER در اوایل سال 2017 منتشر شد. این مطالعه بزرگ شامل بیش از 27000 نفر مبتلا به CAD و دوباره آنها را به طور تصادفی برای دریافت ائولولومبا به همراه استاتین در برابر استاتین به تنهایی انجام داد. پس از یک دوره پیگیری 22 ماهه، نتایج بالینی در گروه الاولووماب به طور قابل ملاحظه ای از یک دیدگاه آماری بهبود یافت، هرچند که تنها به میزان متوسطی بود. به طور خاص، خطر ابتلا به حمله قلبی 1.5 درصد کاهش یافته است، خطر نیاز به درمان پزشکی تهاجمی نیز 1.5 درصد و خطر سکته مغزی به میزان 0.4 درصد است. میزان بروز مرگ به طور قابل توجهی کاهش نیافت. در حالی که احتمال دارد که میزان بالینی مزایای بالینی با پیگیریهای طولانیتر بهبود یابد، مستندسازی برای مواردی که چند سال طول خواهد کشید.
عوارض جانبی با مهارکننده های PCSK9
در مطالعات بالینی با مهارکننده های PCSK9، اکثریت بیماران حداقل دارای برخی از عوارض جانبی بودند - عمدتا واکنش های پوستی در محل تزریق، اما عوارض جانبی نیز شامل درد عضلانی (مشابه عوارض جانبی استاتین ) و مشکلات عصبی شناختی (به ویژه آمنیازیازی و اختلال حافظه). در مطالعات اولیه این عارضه جانبی در حدود 1 درصد از بیماران به طور تصادفی به یک مهارکننده PCSK9 دیده شد.
بروز مشکلات شناختی ، در حالی که کم است، برخی از پرچم های احتیاط را مطرح کرده است. در یک مطالعه فرعی تجربی FOURIER، در مقایسه با افرادی که فقط یک استاتین دریافت می کنند، اختلاف معنی داری در عملکرد شناختی بین افرادی که ائولولومام و استاتین دریافت نمی کنند، متفاوت است. با این وجود، این سوال مطرح می شود که آیا رانندگی کلسترول در سطوح بسیار پایین برای مدت زمان طولانی خطر ابتلا به کاهش شناختی را افزایش می دهد یا خیر، هر نوع دارو برای این کار استفاده می شود. باز هم، پیگیری طولانی مدت برای دستیابی به این پرسش مهم مهم تر است.
مهارکننده های PCSK9 در چشم انداز
مهارکننده های PCSK9 ممکن است در حقیقت یک پیشرفت مهم در درمان کلسترول و کاهش خطر ابتلا به بیماری قلبی و عروقی باشد. با این حال، علیرغم تمام شور و هیجان که توسط بسیاری از متخصصین قلب و عروق بیان شده است، ما باید همه چیز را در منظر مناسب در حال حاضر نگه داریم.
اول ، در حالی که نتایج قلبی عروقی با این داروها به طور قابل توجهی بهبود یافته است (در مطالعات نسبتا کوتاه مدت)، میزان بهبود تاکنون بسیار زیاد نیست. پیگیری طولانی مدت لازم است تا واقعا ببینید چه مقدار این مواد مخدر تولید می شود و به ویژه اینکه آیا آنها در نهایت سود منفی درازمدت را خواهند داشت.
دوم ، مانند تمام داروهای "طراح مدرن" (داروهایی که برای یک هدف خاص مولکولی طراحی شده اند)، مهارکننده های PCSK9 بسیار بسیار گران هستند. مصرف آنها، حداقل در سالهای اولیه، تقریبا قطعا محدود به افرادی است که در معرض خطر بسیار بالایی هستند و خطر ابتلا به استاتین ها به میزان قابل توجهی کاهش نمی یابد مانند افرادی که دارای هیپرکلسترولمی خانوادگی هستند .
سوم ، در حالی که این داروها به عنوان یک جایگزین برای درمان استاتین صحبت می شود، ما باید با دقت توجه داشته باشیم که آزمایشات بالینی تا به امروز علاوه بر استاتین ها و نه به جای استاتین ها استفاده کرده اند. بنابراین، ما در واقع هیچ اطلاعات بالینی نداریم تا بگوییم که آیا ممکن است جایگزین های استاتین قابل قبول باشند.
چهارم ، در حالی که مشخصات ایمنی داروهای PCSK9 تاکنون امیدوار کننده است، سوالات باز باقی مانده است؛ به طور خاص، اینکه آیا رانندگی کلسترول در سطوح فوق العاده پایین برای مدت زمان طولانی، به نظر می رسد حداقل تا حدودی ضد تولید می شود، به ویژه در مورد عملکرد شناختی.
> منابع:
> Nicholls SJ، Puri R، Anderson T، و همکاران. اثر Evolocumab در پیشرفت بیماری های عروق کرونر در بیماران تحت درمان با استاتین. محاکمه بالینی تصادفی GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG، Farnier M، Krempf M، و همکاران. اثربخشی و ایمنی علیکوفامب در کاهش لپه و رویدادهای قلب و عروق. N Engl J Med 2015؛ DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS، Giugliano RP، Keech AC، و همکاران. Evolocumab و نتایج کلینیکی در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی. N Engl J Med 2017؛ DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS، Guigliano RP، Wiviott SD، و همکاران. اثربخشی و ایمنی Evolocumab در کاهش لپه و رویدادهای قلب و عروق. N Engl J Med 2015؛ DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ، Lloyd-Jones DM. کاهش کلسترول LDL خوب است، اما چگونه و در چه کسی؟ N Engl J Med 2015؛ DOI: 10.1056 / NEJM1502192.