چه کسی احتمال دارد از محرومیت بازرسی ایمنی بهره مند شود؟

بررسی بیومارکرها که ممکن است احتمال کاهش سرطان شما را پیش بینی کند

ایده استفاده از سیستم ایمنی بدن انسان برای مبارزه با سرطان، رمان جدید نیست، اما این مفهوم برای تبدیل به تمرین پزشکی، یک نبرد است.

خبر خوب این است که با موفقیت اخیر داروهایی که مهار کننده های بازرسی ایمنی هستند ، استفاده از ایمونوتراپی برای درمان سرطان احیا شده است. در حال حاضر، علاوه بر توسعه مهار کننده های بازرسی ایمنی بیشتر، محققان پیدا کردن راه هایی برای شناسایی بهترین نامزدها برای چنین داروهایی هستند.

به عبارت دیگر، کارشناسان می خواهند با هم تلفیق کنند که بیماران به احتمال زیاد از این نوع ایمونوتراپی بهره مند شوند، به این معنی که سرطان بیشتر به دلیل این درمان کاهش می یابد و یا حتی از بین می رود.

پاسخ ها ساده نیست، پس ارزش یادگیری برخی از زمان ها برای درک اصول این تحقیق پیشرو است.

پاسخ به مانع بازرسی ایمن: بیومارکرها

محققان در حال تحقیق در مورد راه هایی برای شناسایی ایمنوتراپی ها برای هر بیمار موثر هستند. ایده آل، یک انکولوژیست (یک متخصص در درمان سرطان) مایل به آزمایش سلولهای سرطانی یک فرد برای نشانگر زیستی (یا چند زیست شناسی چندگانه) است.

این بیومارکرها احتمال واکنش به یک ایمونوتراپی خاص را پیش بینی می کنند. به این ترتیب زمان و پتانسیل اثرات نامطلوب بر روی داروهایی که قبلا شناخته شده اند برای این نوع سلول های سرطانی کمتر به خطر می اندازند هدر ندهید.

سه نمونه از بیومارکرهای سرطانی که ممکن است به پیش بینی پاسخ فردی به مهار کننده های بازرسی ایمنی کمک کند عبارتند از:

• بیان PD-L1 (آیا سلولهای داخل تومور یک پروتئین به نام "پرونده مرگ-لیگاند" 1)
• بار مولکولی (آیا سلول های داخل تومور دارای جهش های ژنتیکی بالا هستند)
• وضعیت تعمیرات ناسازگاری (اینکه آیا سلولهای داخل تومور، نقص یا مهارت ناسازگاری را دارند)

بیایید این سه نشانگر بیومواد را به طور دقیق تر بررسی کنیم.

به این ترتیب شما می توانید کمی از علم را پشت سر بگذارید چرا که یک مهارکننده کنترل بازرسی سیستم ایمنی ممکن است برای یک فرد و نه یک دیگر کار کند.

بیان PD-L1

PDL-1 یک پروتئین است که بر روی برخی سلولهای سرطانی بیان شده است. هدف از آن این است که سیستم ایمنی بدن را فریب دهد تا فکر کند که سلول های سرطانی سالم و یا خوب هستند. به این ترتیب تومور از حمله سیستم ایمنی جلوگیری می کند - یک تاکتیک نابهنگام اما پیچیده و فرار است.

با این حال، در حال حاضر مواد مخدر که PD-L1 را مسدود می کند . به این ترتیب سرطان به وسیله سیستم ایمنی تشخیص داده می شود، زیرا سلول های سرطانی ماسک خود را از دست داده اند، بنابراین صحبت می کنند. داروهایی که PD-L1 را مسدود می کنند، مهار کننده های بازرسی مکمل سیستم ایمنی نامیده می شوند و شامل موارد زیر می شوند:

• Tecentriq (atezolizumab): بلوک PD-L1
• Bavencio (avelumab): بلوک PD-L1
• Imfinzi (durvalumab): بلوک PD-L1

این داروها در درمان تعدادی از سرطان های مختلف مانند سرطان مثانه، سرطان ریه سلول های غیر سلولی و سرطان پوست سلول مرکل مفید هستند.

همچنین مهار کننده های بازرسی ایمنی که PD-1 را متوقف می کنند (که به PD-L1 متصل می شود و همچنین می تواند توسط سلول های سرطانی بیان شود) نیز وجود دارد:

• Opdivo (nivolumab): بلوک PD-1
• Keytruda (پامبرولوزومب): بلوک PD-1

تحقیقات نشان می دهد که این داروها در درمان سرطان ها مانند ملانوم، سرطان ریه غیر سلولی، سرطان کلیه، سرطان مثانه، سرطان سر و گردن و لنفوم هوچکین مفید هستند.

محققان در جستجوی بیومارکرهایی که احتمال واکنش فرد را به یکی از داروهای فوق را تعیین می کنند، تحقیقات خود را برای آزمایش سلول های سرطانی برای PD-L1 آغاز کرده اند. در واقع، در حالی که تحقیق نشان می دهد بیان PD-L1 یکی از عوامل بسیار نزدیک به پاسخ به یک دستگاه بلوک کننده PD-L1 یا PD-1 است، تحقیقات بیشتری هنوز باید انجام شود.

به عبارت دیگر، تنها بیان PD-L1 نمیتواند نشانگر کافی باشد که سرطان یک فرد با یکی از داروهایی که در بالا ذکر شد کاهش یابد یا نابود شود. این بیومارکر کامل نیست، اما تا الان خوب است.

بار موتادی

در کنار بیان PD-L1 در سلول های سرطانی، محققان ارتباط بین بار جهش یافته تومور و پاسخ آن را به مهار کننده بازرسی ایمنی بررسی کرده اند.

اولا، برای درک آنچه یک بار جهش یافته است، باید بدانید که جهش چیست و چگونه این ارتباط با سرطان دارد.

جهش چیست؟

جهش یک تغییر در توالی DNA است که یک ژن را تشکیل می دهد. جهش ها می توانند ارثی باشند (به این معنی که آنها از والدین شما منتقل شده اند) و یا به دست آوردن.

با جهش های به دست آمده، جهش تنها در سلول های سوماتیک (همه سلول های بدن، اما تخم ها و سلول های اسپرم) وجود دارد، بنابراین آنها نمی توانند به نسل بعدی منتقل شوند. جهش های به دست آمده ممکن است از عوامل محیطی مانند آسیب خورشید یا سیگار کشیدن یا خطایی رخ دهد که DNA سلول خود را کپی می کند (تکرار نامیده می شود).

همانطور که در سلول های طبیعی، جهش های به دست آمده در سلول های سرطانی نیز رخ می دهد، و انواع خاصی از سرطان ها جهش های بیشتری نسبت به دیگران دارند. به عنوان مثال، دو نوع سرطانی که دارای تعداد زیادی جهش های اجتماعی هستند از سرطان ریه ، از قرار گرفتن در معرض دود سیگار و ملانوما ، از قرار گرفتن در معرض آفتاب است.

بار موتاسيون بالا چیست؟

تحقیقات نشان می دهد که تومورهای با نرخ بالا جهش های سوپنتی (بار بالاتر جهش یافته) بیشتر به بازدارنده های بازرسی ایمنی پاسخ می دهند نسبت به تومور هایی با نرخ پایین تر جهش های ژنتیکی.

این امر منطقی است زیرا با جهش بیشتر تومور به طور نظری به سیستم ایمنی بدن قابل تشخیص است. به عبارت دیگر، با تمام این ناهنجاری های دنباله ای از ژن مخفی است.

در واقع، این دنباله ژن جدید در نهایت ایجاد پروتئین های جدید تومور خاصی به نام neoantigens. اینها این neoantigens است که امیدوارم توسط سیستم ایمنی شناخته شده و حمله (به نام neoantigens سرطان ایمونوژن به دلیل آنها تحریک پاسخ ایمنی).

وضعیت تعمیر ناپیوستگی

بدن انسان از طریق یک فرایند ثابت تعمیر برای رفع خطاهای DNA ساخته شده در طی تکثیر سلولی می رود. این فرایند برای تعمیر خطاهای DNA نامیده می شود.

تحقیقات در مورد مهارکننده های بازرسی ایمنی نشان می دهد که وضعیت پیشگیری از عدم هماهنگی تومور برای پیش بینی پاسخ فرد به ایمونوتراپی مورد استفاده قرار می گیرد. به طور خاص، تومورهایی که کمبود تعمیر نامناسب دارند (یعنی هر دو نسخه از ژن تعمیر ناسازگاری جهش یافته یا خاموش می شوند) نمی توانند اشتباهات DNA را تعمیر کنند.

اگر سلولهای سرطانی توانایی کاهش آسیب DNA را داشته باشند، می توانند بسیاری از جهش هایی را ایجاد کنند که آنها را به سیستم ایمنی بدن تشخیص دهد . به عبارت دیگر، آنها شروع به تماشای بیشتر و بیشتر از سلول های طبیعی (غیر عصبی) متفاوت می کنند.

تحقیقات نشان می دهد که سرطان هایی که با کمبود نقص در بازسازی مواجه هستند، حاوی مقدار زیادی سلول های سفید خون هستند که جریان خون را برای ورود به تومور ترک کرده اند - نشانه ای از پاسخ ایمنی قوی و نشانه ای است که این سرطان بسیار ایمنوتراپی آسیب پذیر است.

این در مقابله با سرطان های معیوب مناسب برای نابودسازی است که نشان دهنده نفوذ تومور سلول های خونی سفید خون است.

سرطان و سیستم ایمنی: یک تعامل پیچیده

ظهور ایمنوتراپی هایی که پروتئین های بازرسی را هدف قرار می دهند، باعث هیجان و امید به کسانی که درمان و پایدار سرطان هستند. اما با توجه به بیومارکور ناقص بیان PD-L1، دیگر بیومارکرهای قابل اعتماد نیاز به شناسایی و بررسی دارند. در حالی که عدم هماهنگی بارهای جهش یافته و بازسازی DNA با شروع بسیار خوبی است، آزمایش ها هنوز برای استفاده در بیماران باید مورد تایید قرار گیرند.

به این ترتیب، تعیین شانس فرد برای پاسخ دادن به ایمونوتراپی خاص، به احتمال زیاد از تجزیه و تحلیل داده های چندگانه - مشخصات ژنتیکی تومور، به این صورت خواهد بود.

کلمه ای از

در نهایت توجه کنید که مهم نیست که جزئیات پیچیده ای که در اینجا ارائه شده اند را از بین ببرید.

در عوض، لطفا درک کنید که در حالی که امیدوار کننده و بسیار هیجان انگیز، مهار کننده های بازرسی ایمنی تنها برای تایید انواع و مراحل سرطان مورد تایید FDA است. آنها ممکن است یا نمی توانند جواب شما یا یکی از عزیزان شما باشند، اما پیشرفت های زیادی در پیشرفت درمان جدید سرطان نشان داده اند. در هر صورت، امیدوار باشید و سفر روزمره خود را ادامه دهید.

> منابع:

> Farkona S، Diamandis EP، Blasutig IM. ایمنوتراپی سرطان: آغاز پایان سرطان چیست؟ BMC Med . 5 مه 2016؛ 14: 73.

> Le Dt و همکاران مسدود شدن PD-1 در تومورها با کمبود نقص ناسازگاری. N Eng J Med . 2015 ژوئن 25؛ 372 (26): 2509-20.

> Masucci GV و همکاران اعتبار سنجی بیومارکرها برای پیش بینی پاسخ به ایمن سازی در سرطان: دوره 1 - اعتبار سنجی قبل از تحلیلی و تحلیلی. سرطان ایمونول J. 2016 نوامبر 15؛ 4: 76. eCollection 2016.

> MWW KW، گلدبرگ MS، کنستانتینوپولوس PA، D'Andrea AD. آسیب DNA و تعمیر زیست بازاریابی واکنش ایمونوتراپی. سرطان Discov . میلادی 2017؛ 7 (7): 675-93.

> Shoushtari AN، Wolchok J، Hellman M. (2017). اصول ایمونوتراپی سرطان. اتکینز MB، ed. به روز. والتهام، MA: UpToDate Inc.