Understanding ROS1 Gene Rearrangement در سرطان ریه های غیر سلولی
بازسازی ROS1 غیر طبیعی در یک کروموزوم است که می تواند در سلول های سرطانی مانند سلول های سرطانی ریه رخ دهد. کروموزوم ها و ژن هایی که کروموزوم های ما را تشکیل می دهند، کد را برای چیزهایی مانند رنگ چشم ما حمل می کنند. آنها همچنین برای پروتئین هایی که رشد و تقسیم سلول ها را تنظیم می کنند، به عنوان یک طرح عمل می کنند. هنگامی که یکی از این ژنها یا کروموزومها آسیب دیده، جهش یافته یا مجددا مرتب شده باشند، آنها پروتئین غیرطبیعی را کد می کنند، که پس از آن می تواند عملکرد غیر طبیعی مانند رانندگی رشد سرطان را انجام دهد.
یک راه برای فکر کردن به یک ژن این است که تصور کنید مجموعه ای از حروف است که کلمات را بیان می کنند. وقتی این حروف مخلوط می شوند، کلمات اشتباه می شوند. اگر ژن های یک کروموزوم به شکل های مختلف دوباره مرتب شوند، کلمات نیز اشتباه می شوند. اگر شما عبارت "انتقال ژن" را می شنوید، این به سادگی به این معنی است که حروف ژن ROS1 غالبا به یک ژن دیگر متصل می شوند، و دوباره باعث می شود که در حروف "طلسم" ترکیب شوند.
جایگزینی ژن ROS1
همه جهش های ژنی و بازسازی ها با هم برابر نیستند. بعضی کد برای پروتئین هایی که به عنوان راننده عمل می کنند. ژن ROS1 برای پروتئینی که به عنوان یک راننده عمل می کند، کدامیک است که می تواند نمایش را اجرا کند، وقتی که به رشد و تقسیم سلول می رسد. هنگامی که ژن مرتب شود، پروتئین غیر طبیعی ممکن است باعث رشد غیرطبیعی و تقسیم سلول شود.
این پروتئین یکی از معدود پروتئین ها (آنزیم ها) شناخته شده به عنوان تیروزین کیناز است. این پروتئین ها سیگنال ها را به یک مرکز رشد سلولی می رساند و می داند که چه زمانی باید تقسیم و ضرب شود.
در حال حاضر، تغییرات ROS1 تنها در افراد مبتلا به سرطان سلول های غیر سلولی یافت می شود و از این نوع تنها افراد مبتلا به آدنوکارسینوم ریه . این افراد در افرادی که جهش در EGFR یا KRAS یا ALK تغییر کرده اند یافت نشد.
در مقایسه با سایر انواع سرطان ریه، مطالعه سال 2015 نشان داد که:
- سن متوسط افراد مبتلا به ترمیم ROS1 5/50 بود. ( سن متوسط برای سرطان ریه به طور کلی 72 سال است)
- در زنان شایع تر بود که 64.5 درصد آنها زن بودند. (سرطان ریه در مردان کمی شایعتر از زنان است.)
- درصد بیشتر - 67.7 درصد - هرگز سیگاری نبودند. (سرطان ریه مطمئنا در سیگاری های بدون سیگار اتفاق می افتد، با حداقل 20 درصد از سرطان ریه در زنان سیگاری هرگز).
- از افراد مبتلا به آدنوکارسینوم ریه، 3.1 درصد مجدد ROS1 داشتند.
آیا می دانید اگر یک مهار کننده تریروزین کیناز که برای سرطان مجدد ژن دیگری با سرطان ریه بازسازی ALK یا ALK مثبت سرطان ریه کار می کند، کار می کند تا اثرات پروتئین غیرطبیعی تولید شده توسط یک ژن ROS1 را دوباره مرتب کند؟ خوب، محققان یک دارو را آزمایش کردند که برای افراد مبتلا به سرطان ریه ALK مثبت مورد استفاده قرار گرفت. به طرز شگفتآورانه، برای سرطان ریه ROS1 مثبت شدیدتر است.
تست تشخیصی
چندین راه وجود دارد که افراد مبتلا به سرطان ریه را می توان آزمایش کرد تا ببینند آیا ROS1 بازسازی شده اند یا خیر. آزمایش بر روی یک نمونه بافت از بیوپسی ریه یا جراحی سرطان ریه انجام می شود. امید است که در آینده آزمایش توسط بیوپسی مایع در دسترس خواهد بود - یک آزمون بر روی خون که می تواند با یک قرص ساده تهیه شود.
روش های تست شامل ایمونوهیستوشیمی و هیبریداسیون موضعی فلورسانس (FISH) می باشد. مطالعات برای تعیین بهترین روش های آزمایش در حال انجام است.
از آنجایی که افرادی که دارای ROS1 هستند، جهش های KRAS و EGFR یا تغییرات ALK (حداقل در آزمایشات تاکنون انجام نشده است)، آزمایش معمولا برای افرادی که برای این جهش ها و بازسازی ها منفی هستند انجام می شود. شما ممکن است آن را به عنوان "سه گانه منفی" سرطان ریه سلول های غیر سلولی ذکر کنید، و نه با سرطان سه گانه منفی پستان اشتباه گرفته شود که کاملا متفاوت است. در یک مطالعه مشخص شد که از میان بیمارانی که برای KRAS و EGFR منفی داشتند، 25 درصد برای ژن فیوژن ALK یا ROS1 مثبت بودند.
تصور می شود هر کسی که با سرطان سلول های غیر سلولی کوچک، به ویژه آدنوکارسینوم ریه، باید آزمایش ژنتیکی (پروفایل مولکولی) را در تومورهای ریه انجام دهد. آزمایش برای بزرگسالان جوان مبتلا به سرطان ریه بسیار مهم است که دارای شیوع بالایی جهش های قابل درمان هستند و ممکن است به یکی از داروهای مهارکننده تیروزین کیناز پاسخ خوبی بدهد. علاوه بر این، بسیار مهم است که هرگز سیگاری ها تست انجام می شود، به عنوان در میان هرگز سیگاری وجود دارد بروز بالا جهش و بازسازی.
سرطان ریه مثبت ROS1
سرطان ریه مثبت ROS1 یک تومور ریه است که برای بازسازی ژن ROS1، یکی از موتاسیون های راننده شناخته شده موجود در سرطان ریه، مثبت است. سرطان ریه مثبت ROS1 فقط یک درصد تا دو درصد سرطان ریه را تشکیل می دهد. اما با توجه به اینکه سرطان ریه معمول است، هنوز بسیاری از افراد مبتلا به این بیماری را نشان می دهد.
بازسازی ROS1 برای اولین بار در گلیوبلاستوم چندفرم، نوعی سرطان مغز یافت شد، و همچنین در برخی از سرطان های دیگر، از جمله سرطان تخمدان، کارسینوم کولورکتال، سرطان معده و کولینژیوکارسینوم یافت شده است.
مهم است که تأکید کنیم که نوع بازسازی ژن که در آن صحبت می کنیم، تغییر ژنتیکی است. بر خلاف برخی از جهش های ژنتیکی و بازسازی هایی که مردم با آن متولد می شوند، برخی از آنها می توانند مردم را به سرطان مبتلا سازند، بازسازی ژن ROS1 از زمان تولد وجود ندارد. شما لازم نیست نگران باشید که فرزندان شما مجددا به ارث می برند.
رفتار
- جراحی - برای افراد مبتلا به مرحله I تا مرحله IIIA، جراحی سرطان ریه ممکن است یک گزینه باشد. همه تومورهای این مراحل عملی نیستند، اما زمانی که هستند، جراحی ممکن است فرصتی برای درمان ایجاد کند.
- شیمی درمانی - بدون هدف درمان، برخی از عوامل شیمی درمانی نیز در تومورهای مثبت ROS1 موثر هستند. سرطان ریه مثبت ROS1 ظاهرا به داروهای شیمی درمانی Alimta (pemetrexed) حساس است و بیش از 50 درصد از افرادی که در یک مطالعه به دارو پاسخ می دهند.
- درمان های هدفمند - Xalkori (crizotinib) مهار کننده تیروزین کیناز است که در ابتدا برای ALK مثبت سرطان ریه تایید شد. خط اول توصیه می شود یعنی قبل از هر گونه درمان دیگر (هر چند درمان های دیگر ممکن است در همان زمان استفاده شود) و همچنین برای هر کسی که درمان های قبلی را برای بیماری داشته باشد توصیه می شود. این دارو برای سرطان ریه ALK مثبت در سال 2013 تأیید شد و موجب ایجاد هیجانی شد، زمانی که آزمایشات بالینی فاز I با افرادی که ROS1 سرطان ریه داشتند، حتی بهتر از این دارو پاسخ دادند. در این آزمایشات بالینی، تعداد افرادی که به دارو پاسخ دادند بین 70 تا 80 درصد بود. دارو برای درمان سرطان ریه ROS1 مثبت در آوریل سال 2015 برای درمان سرطان ریه در نظر گرفته شده بود. Loratinib اگر برای افرادی که سرطان در Xalkori پیشرفت داشته باشد، تایید شده است. Ignyta (entretinib) تمایل به کار در کسانی که برای آنها Xalkori شکست خورده است، اما ممکن است برای کسانی که با متاستاز مغز مفید است.
- آزمایشات بالینی: سایر داروها، به ویژه درمان های هدفمند، در آزمایشات بالینی برای افراد مبتلا به سرطان ریه ROS1 مورد مطالعه قرار می گیرند. برخی از این داروها عبارتند از Zykadia (ceritinib)، داروی دیگری مانند crizotinib است که برای ALK مثبت سرطان ریه تایید شده است. سایر داروهایی که برای سرطان ریه مثبت برای یک بازسازی ROS1 مثبت هستند عبارتند از Cometriq (cabozantinib) و دیگران. برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد آزمایشات بالینی در مورد سرطان ریه، در ارتباط با خدمات تطبیق آزمایشی رایگان برای همه بیماران مبتلا به سرطان در نظر بگیرید.
متاستاز مغز
سرطان ریه مثبت ROS1 معمولا به مغز گسترش می یابد. برآورد شده است که 25 تا 40 درصد از افرادی که مبتلا به سرطان ریه غیر سلولی هستند تشخیص متاستازهای مغزی را در طی دو سال اول درمان ایجاد می کنند.
متاسفانه، Xalkori (crizotinib) به خوبی برای متاستاز مغز در افراد مبتلا به سرطان ریه ROS1 خوب کار نمی کند. این دارو، به عنوان بسیاری از آن، از مانع خون مغزی به خوبی عبور نمی کند . مانع خون مغزی یک سیستم کنترل غشاهای تخصصی است که برای جلوگیری از سموم (و همچنین داروهای شیمی درمانی) از ورود به محیط حساس مغز کار می کنند.
پرتو درماني متاستاز به مغز در افراد مبتلا به سرطان ريه مي تواند به اندازه کافي کار کند. و یافته شده است که افرادی که ROS1 بازسازی دارند، تومورهایی دارند که ممکن است به خصوص در درمان این حساس باشند. تابش می تواند به دو روش متفاوت باشد:
- اشعه ماوراء بنفش Stereotactic- در این رویکرد، که شما ممکن است آن را بشنوید به نام "Cyberknife" یا گاما چاقو، تابش به نقاط موضعی در مغز تحویل داده می شود.
- پرتودرمانی مغز تمام مغز - با کل پرتو درمانی مغز، کل مغز با اشعه درمان می شود.
انتخاب بین این دو درمان یک منطقه بحث است. پرتودرمانی Stereotactic، از آنجا که تنها بخش کوچکی از مغز را درمان می کند، عوارض جانبی کمتری دارد. با این حال، کل رادیوتراپی مغز ممکن است احتمال متاستازهای مکرر مغزی را کاهش دهد - چیزی که در افراد متاستاز مغزی بسیار معمول است.
تعداد "نقاط" نیز در این تصمیم نقش دارد. افرادی که چند تا سه یا چهار متاستاز دارند، با روش Stereotactic به راحتی درمان می شوند نسبت به کسانی که متاستاز چندگانه دارند.
مقاومت دارویی
در نهایت اکثر افراد به دلیل جهش های جدید به دست آمده Xalkori (crizotinib) مقاوم می شوند. داروهای جدید در این گروه، Cometriq (cabozantinib)، در مطالعات اولیه بسیار امیدوار کننده است. به نظر می رسد قادر به غلبه بر مقاومت در برابر این جهش های ثانویه در مطالعات اولیه است.
احتیاط در مورد ویتامین E و Crizotinib
مطالعات انجام شده در سال 2017 و 2018 نشان می دهد که یک مولکول ویتامین E به نام a-tocopherol می تواند تا حد زیادی اثر بخشی crizotinib را کاهش دهد. از آنجایی که اکثر مکمل های ویتامین E و همچنین ویتامین های حاوی ویتامین E تقریبا یا به طور عمده a-tocopherol هستند، این مکمل ها باید اجتناب شود، مگر اینکه توسط متخصص انکولوژیست شما مشخص شود.
پیش بینی
سرطان های ریه مثبت ROS1 تمایل دارند که تهاجمی باشند و رشد کنند و به سرعت در حال گسترش باشند اما همچنین به روش بی سابقه ای برای درمان هدفمند پاسخ می دهند. از آنجا که درمان به تازگی مورد تایید قرار گرفت، دشوار است بدانیم که امید به زندگی فرد به چه صورت خواهد بود. اما پاسخ هایی که تاکنون دیده می شوند، دلگرم کننده هستند.
در یک مطالعه، میانگین زمانی که Xalkori کار می کرد (زمانی که پس از آن نیمی از مردم کار را متوقف کرد اما برای نیمه دیگر کار می کرد) 17 ماه بود؛ اکثر افرادی که تحت درمان قرار گرفتند به دارو پاسخ دادند.
امید است که وقتی افراد در برابر این دارو مقاومت کنند، دیگران در دسترس خواهند بود، تایید می شوند یا در آزمایشات بالینی که می توانند جایگزین داروهایی شوند که کار را متوقف کرده اند. همانطور که اشاره شد، نشانه هایی وجود دارد که ممکن است این مورد باشد.
در آینده نزدیک، امیدوارم، سرطان ریه با این جهش ها و ترمیم ها بیشتر شبیه یک بیماری مزمن مانند نحوه درمان دیابت باشد. حتی اگر سرطان هنوز قابل درمان نباشد، امیدوارم قابل کنترل باشد.
پشتیبانی و جامعه
یک گروه فوق العاده از افراد مبتلا به سرطان ریه ROS1 با هم جمع شده اند. ROS1Ders متصل به تسریع در تحقیق درمانی برای درمان تومورهای مثبت ROS1 هستند. از آنجایی که این مشخصات نسبتا غیرمعمول مولکولی تومور است، بسیاری از انکولوژیست های جامعه با آخرین تحقیقات و آزمایش های بالینی در دسترس نیستند. در سایت آنها لینک هایی به پزشکان و محققین بالینی که ROS1 سرطان ریه را مطالعه می کنند، لینک می کنند در صورتی که پزشک شما مایل به مشورت با کسی که در قلب تحقیق قرار دارد باشد. ابتکار جهانی ROS1 یک مشارکت است که محققان، بیماران، مراقبین و پزشکان سراسر جهان را به منظور بهبود نتایج بیماران و سرعت بخشیدن به تحقیق، متصل می کند.
کلمه ای از
هیچ کس نباید تنها به سرطان ریه برود. اگر عاشق شما با سرطان ریه تشخیص داده شده است، این افکار را در مورد اینکه آیا دوست شما یک سرطان ریه است، بررسی کنید.
درگیر شدن در انجمن سرطان ریه ممکن است خیلی مفید باشد حتی برای کسانی که به طور معمول گروه را ترک می کنند. از آنجا که سرطان ROS1 مثبت ریه نسبتا غیر معمول است، بعید است که شما تعداد زیادی از افراد جامعه خود را پیدا کنید که در معرض همان چالش های فیزیکی و احساسی شما هستند.
در سال 2015، در نشست HOPE LUNGevity، یک گروه تشکیل شد که به طور انحصاری از افراد مبتلا به سرطان ریه ROS1 مواجه هستند. این عصر هیجان انگیز برای افراد مبتلا به سرطان ریه است، زیرا بیماران در کنار هم با پزشکان کار می کنند نه تنها برای درک بیماری خود، بلکه برای تحویل پژوهش هایی که باید انجام شود.
منابع:
داور، M.، Saborowski، A.، Eide، C. et al فریتینیب مهار کننده پروتئین های همجوشی ROS1 آن کوزوژن است. مقالات آکادمی ملی علوم ایالات متحده آمریکا . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon، A.، Somwar، R.، Wagner، J. et al. یک جهش جهش یافته با رزونانس حلقوی مقاوم در برابر crizotinib که به درمان کابوزانتینیب در بیمار مبتلا به سرطان ROS1-rearranged ریه پاسخ می دهد. تحقیقات سرطان بالینی 2015 دسامبر 16
کتایاما، ر.، کوبایاشی، ی.، فریبوبله، ل. ال. الف. Cabozantinib مقاومت در برابر crizotinib در سرطان مثبت ROS1 همبند است. تحقیقات سرطان بالینی 2015. 21 (1): 166-74.
لوکاس، ر.، حسن، ی.، نیکولاس، م.، و ر. سلجیا. متابولیسم ROS1 سرطان سلولهای غیر سلولی غیر سلولی مجددا به رادیوتراپی با دوز کم پاسخ می دهد. مجله علمی اعصاب بالینی . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres، J.، Zalcman، G.، Crino، L. و همکاران. درمان کریزوتینیب برای آدنوکارسینومای پیشرفته ریه و رونویسی ROS1: نتایج حاصل از همبستگی EUROS1 است. مجله انکولوژی بالینی . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist، L، و J. Neal. درمان انحصاری، تحت درمان با ژنوتیپ برای سرطان پیشرفته ریه های غیر سلولی پیشرفته. به روز. 01/12/16.
شو، A.، Ou، S.، Bang، Y. et al. Crizotinib در ROS-1 سرطان ریه غیر سلولی مجددا مرتب شده است. مجله پزشکی نیوانگلند . 2014. 371 (21): 1963-71.
سولومون، B. بررسی تغییرات ROS1 به عنوان یک هدف درمانی در سرطان ریه های غیر سلولی. مجله انکولوژی بالینی . 2015 فوریه 9.
> Uchihara، Y.، Kidokoro، T.، Tago، K. و همکاران. یکی از اجزای مهم ویتامین E، a-توکوفرول غلظت فعالیت ضد تومور کریزوتینیب را در برابر سلول هایی که توسط EML4-ALK تغییر داده شده است، منع می کند. مجله اروپایی فارماکولوژی . 2018 فوریه 11 (EPUB پیش از چاپ).