سرطان مثانه سرطان ریه چیست؟

مدیریت سرطان ریه مثبت EGFR

جهش EGFR چیست و چرا با سرطان ریه مهم است؟ چگونه این آزمایش شده و چگونه درمان می شود؟ چه کسی معمولا یک جهش EGFR دارد و با پیش آگهی شما چه معنایی دارد؟

بررسی اجمالی

سرطان ریه مثبت EGFR به سرطان ریه اشاره می کند که برای جهش EGFR مثبت است. EGFR مخفف گیرنده فاکتور رشد اپیتلیال، پروتئینی است که در سطح سلول های سرطانی سرطانی مثل سلول های سرطانی ریه وجود دارد.

جهش EGFR در افراد مبتلا به آدنوکارسینوم ریه (یک نوع سرطان ریه سلول های غیر سلولی) شایع است و در سرطان ریه در افراد غیر سیگاری شایع است و در زنان بیشتر از مردان است.

جهش در یک ژن که برای EGFR تدوین شده است، شایعترین موتاسیون "قابل اجرا" در میان افراد مبتلا به سرطان ریه است، به این معنی که شایع ترین تغییر ژنتیکی است که درمان هایی وجود دارد که به طور مستقیم سلول های سرطانی را هدف قرار می دهند. پیشرفت های زیادی در درمان سرطان ریه با این مشخصات مولکولی خاص در سال های اخیر صورت گرفته است. شروع با تصویب Iressa (gefitinib) در سال 2003 - در زمانی که ما هنوز درک کمی در مورد EGFR داشتیم - تقریبا نیمی از داروهای جدید تایید شده برای درمان سرطان ریه تا سال 2016 به این مشخصات مولکولی خاص اشاره می کنند.

جهش EGFR چیست؟

جهش EGFR به یک جهش (آسیب) نسبت به بخشی از DNA در یک سلول سرطانی ریه اشاره دارد که دارای "دستور العمل" برای ساخت پروتئین EGFR (گیرنده عامل فاکتور رشد اپیدرمی) است.

هسته هر یک از سلولهای ما شامل DNA ما است که به نوبه خود از ژن تشکیل شده است. این ژن ها به عنوان یک طرح برای تمام پروتئین های تولید شده در بدن ما عمل می کنند. به عبارت دیگر، ژن های ما مانند دستورالعمل های دستورالعمل نحوه ساخت تمام اجزای بدن ما هستند.

برخی از پروتئین های تولید شده با استفاده از این دستورالعمل های ژنتیکی در روند تنظیم رشد و تقسیم سلول ها دخیل هستند.

هنگامی که یک ژن که دستورالعمل های ایجاد EGFR را حمل می کند، آسیب دیده و جهش یافته است، آن را به پروتئین های غیر طبیعی تبدیل می کند.

در این مورد پروتئین گیرنده رشد اپیتلیال (EGFR) غیر طبیعی است. این پروتئین غیر طبیعی، به نوبه خود، عملکرد غیر طبیعی در تنظیم رشد سلول را انجام می دهد. چند راه مختلف وجود دارد که این ژن میتواند جهش یابد (نگاه کنید به زیر).

دقیقا چه چیزی EGFR است؟

سلول های ما بر روی سطح آنتی ژن های بسیاری (پروتئین های منحصر به فرد) دارند. EGFR (گیرنده عامل فاکتور رشد اپیدرمی) یکی از این پروتئین هایی است که بر روی سطح سلول های سرطانی و همچنین سلول های طبیعی وجود دارد. EGFR را می توان به عنوان یک سوئیچ نور شناخت. هنگامی که عوامل رشد (در این مورد تیروزین کیناز) به EGFR در خارج از سلول متصل می شوند، این امر موجب می شود که سیگنال به هسته سلول فرستاده شود که آن را رشد و تقسیم کند.

در برخی از سلول های سرطانی، این پروتئین بیش از حد بیان می شود. نتیجه آن مشابه سوئیچ نور است که در موقعیت "در" قرار دارد و به یک سلول ادامه می دهد تا رشد کند و تقسیم شود حتی زمانی که در غیر اینصورت باید متوقف شود. به این ترتیب، جهش EGFR گاهی اوقات به عنوان "جهش فعال" نامیده می شود.

در حال حاضر داروهای موجود مهار کننده های تیروزین کیناز داریم که به طور خاص "هدف" این پروتئین در برخی از سلول های سرطانی است.

این داروها سیگنالهایی را که درون سلول قرار می گیرند را مسدود می کند و رشد سلول متوقف می شود.

عوامل خطر و شيوع

جهش EGFR در حدود 15 درصد از افراد مبتلا به سرطان ریه در ایالات متحده وجود دارد، هر چند این تعداد در افرادی از تبار شرق آسیا به 35 تا 50 درصد افزایش می یابد.

این بیشتر در افراد مبتلا به نوع سرطان ریه غیر سلولی به نام آدنوکارسینوم ریه یافت می شود. (این سرطان ها نیز به عنوان "سرطان ریه های غیر سلولی غیر سلولی" نامیده می شوند.) در حال حاضر حدود 85 درصد سرطان های ریه سرطان های ریه سلول های غیر سلولی هستند و بیش از 50 درصد آنها آدنوکارسینوم ریه هستند.

جهش EGFR عبارتند از:

• در زنان بیشتر از مردان رایج است. ( تفاوت های زیادی بین سرطان ریه در زنان و سرطان ریه در مردان وجود دارد)
• شایع ترین در افراد مبتلا به آدنوکارسینوم ریه (اما می تواند در افرادی که دارای سرطان های غیر سلولی غیر سلولی هستند، یافت شود.)
• اغلب در افراد سیگاری یا افرادی که دچار کمخونی هستند سیگاری هستند. (هرگز سیگاری به عنوان فردی که بیش از 100 سال سن سیگار یا سیگار نداشته است سیگار کشید). در حالی که 15 درصد از سرطان های ریه به طور کلی EGFR را بیان می کنند، سرطان ریه در افراد غیر سیگاری بیشتر احتمال دارد که این جهش را داشته باشند.
• در بزرگسالان جوان مبتلا به سرطان ریه بیشتر شایع است. (جهش EGFR در حدود 50 درصد از سرطان های ریه در بزرگسالان جوان وجود دارد .)
• در آسیا، به ویژه در میراث شرق آسیا، شایع تر است.
• آفریقایی آمریکایی کمتر از قفقاز است.

تست ژنی

اکنون توصیه می شود افراد مبتلا به سرطان ریه های غیر سلولی، به ویژه آدنوکارسینوم ریه، پروفایل های مولکولی (آزمایش ژن) را روی تومورهایشان انجام داده اند تا حضور غیرطبیعی ژنتیکی در سلول های سرطانی ریه خود را جستجو کنند.

این می تواند گیج کننده در مورد جهش های ژن در سلول های سرطانی خود را با تمام صحبت در مورد ژن ها و سرطان سینه می شنوید. در مقایسه با جهش های ژن های ارثی، آنهایی که از تولد شما حمل می کنند، جهش هایی که با تشخیص مولکولی پیدا می شوند جهش های ژنی (جهش های سوپرمی) به دست می آیند. این جهش ها در هنگام تولد وجود ندارد اما بعدا در زندگی در فرایند یک سلول به سلول سرطانی تبدیل می شود.

سلول های سرطانی می توانند جهش های زیادی داشته باشند، اما تنها چند نفر از آنها به طور مستقیم در روند سرطان دخالت دارند. این جهش ها منجر به تولید پروتئین های غیر طبیعی می شوند که رشد و تکامل سلول های سرطانی را هدایت می کنند. این پروتئین های غیر طبیعی باعث رشد و گسترش سرطان می شوند و بنابراین جهش های ژنتیکی مسئول تولید آنها موتاسیون رانده می شوند. بعضی، اما نه همه "جهش های راننده" نیز موتاسیون های قابل هدف هستند "یا" موتاسیون های عملی "که به این واقعیت اشاره دارد که آنها می توانند توسط یک دارو مورد هدف قرار گیرند.

برآورد شده است که موتاسیون های راننده در 60 درصد افراد مبتلا به آدنوکارسینوم ریه وجود دارد و انتظار می رود که این تعداد و همچنین جهش های راننده در سایر انواع سرطان ریه افزایش یابد، زیرا درک ما از زیست شناسی سرطان افزایش می یابد. جهش های راننده مشترک عبارتند از:

• جهش EGFR
• تغییرات ALK
• بازنگری ROS1
• تقویت های MET
• جهش های KRAS
• جهش HER2

برای چندین نفر از این اختلالات، درمان های هدفمند در حال حاضر در دسترس هستند. این داروها به طور خاص سلولهای سرطانی را هدف قرار می دهند و اغلب عوارض جانبی کمتری نسبت به داروهای شیمی درمانی شایع دارند که همه سلول های به سرعت رشد می کنند.

علاوه بر این، آزمایشات بالینی برای انواع دیگری از جهش ها و تغییرات ژنتیکی و نیز انواع مختلف سرطان ریه وجود دارد. به طور کلی، مردم معمولا بیش از یکی از این جهش ها را ندارند. به عنوان مثال، بعید است (اما غیرممکن است) برای کسی که دارای جهش EGFR باشد نیز جهش ALK یا جهش KRAS در سلولهای سرطانی ریه داشته باشد.

تشخیص

بیوپسی بافت

برای انجام آزمایش ژن، باید یک نمونه از تومور شما به دست آید. در اغلب موارد، آزمایش نیاز به یک نمونه از بافت دریافت شده در طی بیوپسی ریه دارد . این ممکن است از طریق بیوپسی سوزن، در طی برونکوسکوپی یا از طریق بیوپسی باز ریه انجام شود. گاهی اوقات آزمایش روی تومور انجام می شود که به طور کامل در طول جراحی سرطان ریه برداشته شده است.

بیوپسی مایع

در ماه ژوئن سال 2016، آزمایش جدید بیوپسی مایع برای تشخیص جهش های EGFR تایید شد. بر خلاف بیوپسی های بافت تهاجمی تر، این آزمایش ممکن است از طریق یک آزمایش خون ساده انجام شود. در حال حاضر، این تست ها همچنان مورد بررسی قرار گرفته اند و تنها برای هدایت تشخیص و درمان سرطان ریه استفاده نمی شوند، اما وعده زیادی را ارائه می دهند. امید است که این آزمایش ها گزینه ای را برای نظارت بر افراد مبتلا به سرطان ریه های مثبت EGFR در زمان واقعی در آینده ارائه دهد. در حال حاضر ما فقط یاد می گیریم که تومور به درمان هایی که EGFR را هدف قرار می دهد، زمانی که قادر به پاسخگویی (شروع به رشد یا گسترش) در اسکن های ریه نیست، مقاوم است. بیوپسی مایع به پزشکان اجازه می دهد فرصت یاد بگیرند که تومور مقاوم شده است و از این رو برای درمان موثرتر از زمانیکه ممکن است تغییر کند.

تغییرات ژنتیکی در سلول های سرطانی

برای درک بهتر مشخصات مولکولی و درمان های هدفمند برای سرطان ریه، مفید است که چند اصل اساسی ژنتیکی تعریف کنید. انواع مختلفی از تغییرات ژنتیکی وجود دارد که ممکن است در سلول های سرطانی رخ دهد. این شامل:

• جهش - جهش در تغییر توالی DNA است که یک ژن را تشکیل می دهد.
• ترتیبات - در ترمیم، توالی DNA مرتب می شود.
• Translocations - این تغییرات زمانی رخ می دهد که بخشی از ژن در یک کروموزوم به یک منطقه متفاوت از DNA منتقل شود.
• همجوشی ژن - ژن "فیوژن" هنگامی رخ می دهد که یک انتقال با هم دو ژن را که معمولا با هم نیستند، به ارمغان می آورد.
• تقویت به تولید چند نسخه از یک ژن اشاره دارد و در سلول های سرطانی رایج است.

انواع مختلف جهش وجود دارد. بعضی از اینها، به روش ساده، عبارتند از:

• جهش نقطه - موتاسیون نقطه اشاره به جهش در که در آن یک پایگاه جایگزین دیگری است.
• حذف ها - در حذف، یک قطعه از مواد ژنتیکی از بین می رود یا از ژن حذف می شود
• Insertions - در یک درج، یک قطعه از مواد ژنتیکی به ژن افزوده می شود.

انواع

جهش EGFR به یک اختلال تک ژن اشاره نمی کند. در عوض، انواع مختلفی از جهش EGFR وجود دارد که هر دو در نوع جهش (همانطور که در بالا توضیح داده شد) و در محل جهش در یک ژن متفاوت است. به عبارت دیگر، راههای زیادی وجود دارد که EGFR میتواند ژنتیکی باشد

جهش در EGFR ممکن است در مکان های مختلف بر روی اگزون 18 تا 21 اتفاق بیافتد. شایع ترین جهش های EGFR (حدود 90 درصد) عبارتند از: حذف اگزون 19 (مواد ژنتیکی از دست رفته) یا موتاسیون نقطه اکسون 21 L858. (جهش های T790 زیر را که اغلب با مقاومت مواجه می شوند، مشاهده کنید.)

رفتار

در حال حاضر داروی مورد تایید FDA برای درمان آدنوکارسینوم ریه مثبت EGFR، و همچنین یکی برای کارسینوم سلول سنگفرشی و یکی برای سرطان ریه مقاوم به EGFR مثبت وجود دارد. این داروها به عنوان بازدارنده های تیروزین کیناز شناخته می شوند. آنها فعالیت پروتئین EGFR را مسدود می کنند.

داروهای تایید شده برای آدنوکارسینوم ریه عبارتند از:

• Tarceva (Erlotinib)
• گیلوتریف (afatinib)
• ایراسا (gefitinib)

داروهای تایید شده برای جهش T790 عبارتند از:

• تگزاسیو (osimertinib)

شما ممکن است دربارهی "نسلهای" این داروها صحبت کنید. Tarceva یک مهار کننده نسل اول EGFR است، Gilotrif نسل دوم است و Tagrisso، نسل سوم مهار کننده EGFR.

مهار کننده های EGFR برای آدنوکارسینوم ریه

با استفاده از سه دارو برای اولین بار برای آدنوکارسینوم ریفرم موثر EGFR در دسترس است، پزشکان چگونه می توانند از این مهارکننده های تریروزین کیناز برای سرطان خاص خود استفاده کنند؟

انتخاب یک مهار کننده خاص EGFR به میزان زیادی بر روی اولویت انکولوژیست شما بستگی دارد (و موقعیت شما). تفاوت های کوچکی وجود دارد. Iressa اعتبار کمترین عوارض جانبی را دارد و ممکن است برای فردی که با سایر داروهای اصلی دارو یا افراد مسن انتخاب شده است، اولین انتخاب باشد. در مقابل، گیلوتریف ممکن است تا حدودی بیشتر عوارض جانبی (به خصوص زخم های دهان)، اما همچنین ممکن است مزایای کلی بقا بیشتر. گیلوتریف همچنین ممکن است کمی برای افرادی که دارای ژن اگزون 19 هستند حذف شود. با این حال، بسیاری از عوامل دیگر وجود دارد که انکولوژیست شما با سرطان خاص خود در نظر خواهد گرفت.

EGFR و سرطان سلول سنگفرشی ریه ها

مسیر EGFR همچنین ممکن است برای افراد مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی ریه هایی که موتاسیون EGFR ندارند، اما با مکانیزم دیگری مورد هدف قرار گیرد.

به جای یک جهش EGFR رانندگی این سرطانها، رشد به جای تقویت EGFR مرتبط است. و به جای استفاده از مهارکننده های تیروزین کیناز برای هدف جهش EGFR، آنتی بادی های ضد EGFR یک دسته از داروهای استفاده می شود که به بیرون سلول (در سرطان هایی که جهش EGFR ندارند) به EGFR متصل می شوند تا مسیر سیگنال را قطع کنند.

پورترازا (کیتیتومومب) در سال 2015 به همراه شیمی درمانی برای افراد مبتلا به کارسینومای پیشرفته سنگفرشی ریه که درمان قبلی دریافت نکرده بود، تایید شد. Portrazza یک آنتی بادی منوکلونال ( آنتی بادی ساخته شده) است که فعالیت EGFR را متوقف می کند. داروهای آنتی بادی Anti-EGFR مانند داروی Erbitux (cetuximab) و Vectibix (پانیتومومب) نیز با سایر سرطان ها نیز مورد استفاده قرار می گیرند.

بر خلاف داروهای مورد استفاده برای آدنوکارسینوم که بالاتر از آن به صورت خوراکی داده می شود، داروهای ضد سرطانی EGFR دارو پورترازا به صورت داخل وریدی تزریق می شود.

مقاومت به درمان

متأسفانه، هرچند سرطان ریه ممکن است در ابتدا به مهار کننده های تیروزین کیناز پاسخ خوبی بدهد، آنها تقریبا همیشه در طول زمان مقاوم می شوند. با این حال، مقدار زمان قبل از مقاومت، به طور قابل توجهی متفاوت است. در حالی که میانگین زمان بین شروع درمان و توسعه مقاومت 9 تا 13 ماه است، این داروها برای بسیاری از افراد سالها موثر بوده است.

در حال حاضر ما معمولا متوجه می شویم که تومور هنگامی که شروع به رشد دوباره یا گسترش می کند، مقاوم شده است. بیوپسی تکراری، به دنبال آن مولکولی، در آن زمان اغلب انجام می شود. همانطور که در بالا ذکر شد، امید است که بیوپسی های مایع تبدیل به یک روش برای تعیین زمانی که یک تومور در آینده مقاوم شود.

درمان سرطان ریه مثبت با EGFR مقاوم

همانطور که چندین نوع از جهش های EGFR وجود دارد، مکانیزم های متعددی وجود دارد که سرطان ها می توانند مقاوم باشند. سلول های سرطانی همیشه در حال تغییر هستند و اغلب جهش هایی ایجاد می کنند که آنها را به مواد مخدر مقاوم می کند.

در تقریبا نیمی از مردم، جهش دوم - حذف اگزون 20 به نام EGFR T790 توسعه می یابد. این جهش در ناحیه EGFR تاثیر می گذارد که مهار کننده های تریروزین کیناز اول و دوم (مانند Tarceva) به تمام داروها (Tarceva، Gilotrif، Iressa) بی اثر می شوند. برای کسانی که مبتلا به سرطان ریه سلول های غیر سلولی مثبت موتاسیون EGFR T790 متاستاز هستند، داروی Tagrisso یا AZD9291 (osimeterinib) در حال حاضر تایید شده است. با این حال، به همان اندازه که مقاومت با داروهای نسل اول توسعه می یابد، مقاومت به انسولین نیز ممکن است به مهار کننده های تیروزین کیناز نسل سوم تبدیل شود. امیدوارم داروها برای تومورهای مقاوم به درمان ادامه پیدا کنند، به طوری که بسیاری از مردم قادر خواهند بود با سرطان ریه زندگی کنند به عنوان یک نوع بیماری مزمن - که درمان نشده است، بلکه با این داروها کنترل می شود.

پیوند به سینه بند در متاستاز

متأسفانه، به علت وجود مانع خون مغزی - ناحیه ای از سلول های محکم که درون مغز قرار دارند، بسیاری از این داروها قادر به رسیدن به سلول های سرطانی نیستند که به مغز منتقل شده اند. مانع خون مغزی به منظور محدود کردن توانایی سموم برای دسترسی به مغز طراحی شده است اما متأسفانه اغلب مانع از شیمیدرمانی و درمان های هدفمند از رسیدن به مغز نیز می شود. از آنجایی که سرطان ریه تمایل به گسترش به مغز دارد، این مسئله برای افراد مبتلا به سرطان ریه با متاستازهای مغزی مشکل اساسی است.

یکی از داروهایی که در حال حاضر در آزمایشهای بالینی مورد مطالعه قرار گرفته است - AZD3759 برای نفوذ از طریق مانع خون مغزی طراحی شده است و امید است که این دارو یا سایر ارزیابی ها ممکن است به افرادی که دارای سرطان ریه موتاسیون EGFR هستند و همچنین دارای متاستازهای مغزی یا بیماری لپتومن .

عوارض جانبی درمان

شایعترین عارضه مهارکننده های تیروزین کیناز، که در حدود 80 درصد افراد دیده می شود، یک بثور پوستی است. اسهال نیز کمتر اتفاق می افتد.

برانگیختگی های پوستی Tarceva (erlotinib) (و بثورات دیگر مهارکننده های تیروزین کیناز) شبیه به آکنه است که در صورت، سینه بالا و پشت رخ می دهد. با توجه به جنبه بثورات، اگر هیچ سر سفید وجود نداشته باشد، کرم کورتیکواستروئید موضعی (به عنوان مثال کرم هیدروکورتیزون) استفاده می شود. اگر سرهای سفید وجود داشته باشند و بثورات به نظر می رسد آلوده، از آنتی بیوتیک های خوراکی استفاده می شود. برخی از زمان ها باید دوز داروها کاهش یابد.

آزمایشات بالینی

همانطور که قبلا ذکر شد پیشرفت فوق العاده ای در شناسایی تغییرات ژنتیکی با سرطان ریه و درمان های هدفمند برای درمان این تغییرات صورت گرفته است. در حال حاضر بسیاری از آزمایشات بالینی وجود دارد که به دنبال داروهای دیگر برای درمان سرطان ریه موتاسیون EGFR و نیز درمان تغییرات مولکولی دیگر در سلول های سرطانی هستند.

با توجه به موسسه ملی سرطان، افراد مبتلا به سرطان ریه باید شرکت کنند در آزمایشات بالینی. بسیاری از داروهایی که در حال حاضر استفاده می شوند فقط به عنوان یک بخش از یک آزمایش بالینی اندکی کوتاه مدت پیش می آیند. تعدادی از سازمان های سرطانی ریه با هم کار کرده اند تا یک آزمایش موثر در زمینه آزمایش سرطان ریه را برای هر کسی که مبتلا به سرطان ریه است، تشکیل دهد. از طریق این سرویس رایگان، پزشکان می توانند سرطان ریه خاص خود را به آزمایشات بالینی که در هر جای دنیا می آیند، مطابقت دهند.

پشتیبانی و مقابله

اگر اخیرا با سرطان ریه تشخیص داده شده است، یکی از بهترین چیزهایی را که می توانید انجام دهید، انجام می دهید - وقت خود را برای یادگیری در مورد سرطان خود می گیرید. چند نکته در مورد چگونگی پیدا کردن اطلاعات سرطانی خوب در اینترنت، و همچنین برخی از اولین گام هایی که می توانید در زمانی که شما به تازگی تشخیص داده اید، ارائه شده است .

علاوه بر یادگیری در مورد سرطان، یادگیری نحوه دفاع از خود به عنوان یک بیماری سرطان ، برای بسیاری متفاوت است. در حالی که شما ممکن است بیشتر به روبان های صورتی نسبت به ربان های سرطان سفید ریه عادت کنید، جامعه سرطانی حمایت کننده از ریه قوی است و قوی تر می شود. بسیاری از مردم این امر را درگیر کرده اند که در این گروه ها و جوامع حمایتی نه تنها به عنوان یک راه برای یافتن حمایت از کسی که «آنجا» بوده است، بلکه به عنوان راهی برای متوقف کردن با آخرین تحقیقات در مورد بیماری است.

میزان درمان و بقا برای سرطان ریه بهبود می یابند و امید زیادی وجود دارد. درمان های جدیدی که بین سال های 2011 تا 2015 تایید شده بود نسبت به دوره 40 ساله قبل از سال 2015 بیشتر بود. با این حال، سرطان یک ماراتن است و نه یک سرعت. اگر با سرطان مقابله کنید، به خانواده و دوستان خود برسید و به آنها کمک کنید. نگرش مثبت به سرطان در مواردی مفید است، اما اطمینان حاصل کنید که شما چند دوست نزدیک دارید که می توانید با آنها کاملا باز کنید و احساسات غیر مثبت و ترس را بیان کنید. اگر این دوست عزیز شما تشخیص داده شده است، این افکار را در مورد آن چه که واقعا برای سرطان زندگی می کنید را بررسی کنید .

_منابع:

_{گرین الله، جی، دوان، ک.، بولاند، علی و همکاران. درمان اوليه سرطان ريه غيرکاموس سلولي غيرکامل سلولي موثر بر گيرنده فاکتور رشد اپيدرمال (EGFR) موقت. بانک اطلاعات کچرانی بررسیهای سیستماتیک . 2016. 5: CD010383.}

_{Hasegawa، T.، آندو، M.، Maemondo، M. و همکاران. نقش وضعیت سیگار کشیدن در بقای بیماری بدون پیشرفت بیماران مبتلا به سرطان سلول های غیر سلولی که از فعال شدن جهش های گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) که مهارکننده EGFR اولتراسین کیناز در خط اول را در مقایسه با شیمی درمانی پلاتین دوت مورد استفاده قرار می دهد: یک متاآنالیز تجربیات تصادفی آینده نگر . انکولوژیست 2015. 20 (3): 307-15.}

_{Tan، C.، Cho، B.، و R. Soo. مهارکننده های بعدی تریازین کیناز گیرنده عامل اپیدرمال در سرطان ریه سلول های غیر سلولی گیرنده عامل اپیدرمی. سرطان ریه 2016. 93: 59-68.}

_{Tan، D.، Yom، S.، Tsao، M. et al. انجمن بین المللی بررسی بیانیه توافق سرطان ریه در مورد بهینه سازی مدیریت سرطان ریه سلول های غیر سلولی مثبت جهش EGFR وضعیت در سال 2016 است. مجله دانشکده انسانی توراسیک . 20 مه 2016 (EPUB پیش از چاپ).}

_{مرکز سرطان واندربیلت. MyCancerGenome.org EGFR در سرطان سلول های غیر سلولی کوچک (NSCLC). به روز شده در تاریخ 06/18/15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/}