ALK تشخیص و درمان سرطان ریه مثبت

EML4-ALK در سرطان ریه و نقش کریزوتینیب

اگر پزشک شما به شما گفته است که شما یک بازسازی ALK یا سرطان ریه ALK دارید، ممکن است احساس کنید که شما در یک کشور هستید که زبان خارجی را بدون مترجم صحبت می کنید. ALK دقیقا چطور است، چطور بازآرایی ALK و چگونگی درمان سرطان ریه ALK مثبت است؟

تعریف جهش ALK

بازسازی ALK یک اختلال در یک ژن است که می تواند در سلول های سرطانی مانند سلول های سرطانی ریه رخ دهد.

به عنوان یک بررسی سریع، ژن ها بخش هایی از کروموزوم ها در DNA ما هستند که برای چیزهایی مانند رنگ چشم و رنگ مو ما کد گذاری می شود. آنها همچنین طرح هایی هستند که برای پروتئین هایی که پروسه هایی را اجرا می کنند که بدن ما را هموار می کند یا باعث ایجاد سلول هایی برای تقسیم و رشد می شود، کپی می شود.

سلول های سرطانی سلول هایی هستند که چندین جهش ژنی - تغییرات در ژن ها - در روند تبدیل شدن به سلول های سرطانی را تجربه کرده اند. مانند انسان، هر سرطان متفاوت است و جهش های مختلف و تغییرات ژنتیکی دارد. این ژن های جهش یافته به نوبه خود برای پروتئین هایی که غیر طبیعی هستند و عملکرد غیر طبیعی مانند رانندگی رشد سرطان را کد می کنند.

جهش ALK در سال 2007 کشف جهش در یک ژن به نام ALK (لنفوم کیناز آناپلاستیک) است. دقیق تر، این جهش در واقع یک بازسازی ژن است - تلفیقی از دو ژن شناخته شده به نام ALK و EML4 (پروتئین مرتبط با میکروتوبول اچینودرم مانند 4.) این ژن غیر طبیعی (یک ژن همجوشی) به نوبه خود برای یک پروتئین غیر طبیعی به نام تیروزین کیناز (انواع بسیاری از تیروزین کیناز وجود دارد).

تریستین کیناز، آنزیم ها (پروتئین ها) است که به عنوان فرستنده های شیمیایی عمل می کنند، سیگنال هایی را به مرکز رشد سلول ها ارسال می کنند که این سلول را به تقسیم و ضرب می رساند. به راحتی، تیروزین کیناز "درایو" یا به تصویب رشد سرطان (جهش هایی مانند ژن فیوژن EML4-ALK شناخته شده به عنوان "جهش راننده")

بخشی هیجان انگیز این کشف این است که در حال حاضر برخی از سرطانها با مهارکننده های تیروزین کیناز، داروهایی که تریستین کیناز (در این پروتئین EML4-ALK) را مسدود می کنند، درمان می شوند و مانع رشد سرطان می شوند با مسدود کردن سیگنال هایی که به سلول ها می گویند برای تقسیم کردن این داروها به طور عمده کنترل سوئیچ "on-off" سرطان را بهبود می بخشد، زندگی برخی افراد مبتلا به سرطان که جهش های ALK دارند، بهبود یافته است.

برخی از افراد با جهش دیگری در برخی از افراد مبتلا به سرطان ریه غیر سلولی شناخته می شوند که جهش EGFR نامیده می شود. این جهش همچنین منجر به تشکیل پروتئین های تیروزین کیناز غیر طبیعی می شود و مهار کننده تریروزین کیناز EGFR Tarceva (erlotinib) عمر بسیاری از افراد مبتلا به سرطان ریه را که تومور مثبت برای این جهش دارند، گسترش داده است.

مقالات زیر بیشتر در مورد نقش جهش در سلول های سرطانی صحبت می کنند:

• دقیقا یک سلول سرطانی است؟
• سلول های سرطانی نسبت به سلول های عادی

ALK-مثبت سرطان ریه چیست؟

سرطان ریه ALK مثبت است به افرادی که سرطان ریه دارند که برای جهش ALK (ژن فیوژن EML4-ALK) مثبت را آزمایش می کنند. این جهش در 3 تا 5 درصد افراد مبتلا به سرطان ریه غیر سلولی وجود دارد . این ممکن است به نظر یک تعداد کمی در نگاه اول، اما با توجه به تعداد زیادی از مردم مبتلا به سرطان ریه هر سال در ایالات متحده (تخمینی بیش از 200،000 در سال 2017)، این تعداد در واقع بسیار بزرگ است.

آیا تغییرات ALK فقط در سرطان ریه دیده می شود؟

این همجوشی ژن EML4-ALK در برخی از افراد مبتلا به نوروبلاستوما و لنفوم سلول بزرگ انعطاف پذیر است.

تعاریف واضح در افراد مبتلا به سرطان

نکته گیج کننده و مهم این است که ژن فیوژن EML4-ALK یک جهش ارثی مانند جهش های BRCA1 و BRCA2 در برخی افراد مبتلا به سرطان پستان (و برخی دیگر از سرطان ها) نیست. افرادی که سرطان ریه را برای EML4 مثبت می دانند ژن فیوژن -ALK با سلول هایی که این جهش داشته اند متولد نمی شوند و گرایش به این جهش را از والدین خود به ارث برده اند. در عوض، این یک جهش به دست آمده است که در برخی از سلولهای سرطانی به عنوان بخشی از پیشرفت سرطان رشد می کند.

تشخیص

جهش ALK با تشخیص مولکولی یک نمونه از تومور تشخیص داده می شود. در انجام این آزمایش مهم است که منبع کافی از بافت از بیوپسی ریه یا جراحی سرطان ریه دریافت شود. محققان همچنین به دنبال راه هایی برای تعیین اینکه آیا جهش ALK قبل از آزمایش ژنتیک انجام می شود یا می تواند جایگزین آزمایش های ژنتیکی باشد. چند مورد که نشان می دهد جهش ALK ممکن است شامل موارد زیر باشد:

• خون - آزمایش با نام CEA (آنتی ژن کارسینوآمبرونیک) در افراد مبتلا به جهش ALK تمایل دارد.
• رادیولوژی - در یک مطالعه، تومورهای مثبت ALK به نظر می رسید جامد است و چیزی به نام ظاهر شیشه ای ندارد. در مقابل، 50 درصد از کسانی که بدون جهش بودند مطالعه مطالعات رادیولوژی با ظاهر شیشه ای زمین.

با این حال، در این زمان، پروفایل مولکولی (آزمایش ژنتیکی) بهترین آزمایش است و استاندارد مراقبت است.

چه کسی احتمال دارد جهش ALK را داشته باشد؟

انواع جهش های موجود در سرطان های ریه بسته به نوع سرطان ریه متفاوت است . ژن های همجوشی EML4-ALK در افراد مبتلا به نوع سرطان ریه غیر سلولی به نام آدنوکارسینوم ریه بسیار شایع هستند. در موارد نادر، ALK در افراد مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی ریه ها (نوع دیگری از سرطان سلول های غیر سلولی ریه) و سرطان سلول های کوچک سلولی یافت شده است .

همچنین افرادی هستند که احتمال بیشتری دارند که ژن فیوژن ALK داشته باشند. این شامل بیماران جوانتر، افرادی هستند که هرگز سیگار نکشیدند (و یا خیلی دودی نداشتند)، زنان و کسانی که قومیت شرقی شرقی دارند . در یک مطالعه اخیر، مشخص شد که بیماران جوانتر از 40 سالگی تقریبا 50 درصد از زمان (در مقایسه با 3 تا 5 درصد از افراد سنین مختلف مبتلا به سرطان ریه) دارای ژن فیوژن EML4-ALK هستند.

• سرطان ریه در افراد غیر سیگاری
• سرطان ریه در زنان

چه کسی باید جهش ALK (ترمیم) را آزمایش کند؟

سازمان های متعددی برای ایجاد دستورالعمل هایی در مورد اینکه چه کسی باید برای جهش ALK آزمایش شود، با یکدیگر کار کرده اند. اجماع این بود که همه بیماران مبتلا به آدنوکارسینومای پیشرفته باید برای هر دو جهش ALK و EGFR، صرف نظر از جنسیت، تاریخ سیگار کشیدن، سایر عوامل خطرزا و نژاد، آزمایش شوند.

یک محدودیت این است که برخی از تومورها دارای مناطقی هستند که به نظر می رسد انواع مختلفی از سرطان ریه هستند. به عنوان مثال، بافت در یک قسمت بیوپسی ممکن است شبیه آدنوکارسینوم باشد و بافت در بخش دیگری از نمونه بیوپسی ممکن است مانند سرطان ریه سلول کوچک باشد.

برخی از استثنائات پزشکان ممکن است به این دستورالعمل ها ارائه شود. به عنوان مثال، آزمایش ممکن است برای کسی که هرگز سیگار نکشید توصیه نمی شود، حتی اگر نوع سرطان ریه به نظر آدنوکارسینوما نباشد. این دستورالعمل ها به احتمال زیاد تغییر خواهد کرد زیرا بیشتر در مورد این جهش ها آموخته می شود و جهش های دیگر کشف شده و درمان های بعدی آن پیشرفت می کنند.

ALK مثبت درمان سرطان ریه چگونه درمان می شود؟

با وجودی که تغییرات ALK در سرطان ریه در سال 2007 کشف شد، درمان (در حال حاضر چهار) برای افرادی که این جهش دارند (و همچنین دارای سرطان متاستاتیک ریه هستند) توسط FDA تایید شده است. این تصویب FDA - فقط 4 سال پس از کشف بازسازی - هیجان انگیز است در زمینه پس زمینه درمان سرطان ریه که بقای قابل توجهی در چند دهه گذشته افزایش نیافته است.

بیایید با صحبت کردن درباره اولین داروی تایید شده شروع کنیم و سپس داروهای دیگر را که برای افرادی که با ALK تجویز شده اند، تایید کرده اند.

چگونه کار می کند ؟ دارو - Xalkori (crizotinib) مهار کننده تیروزین کیناز است. در این مورد، Xalkori به گیرنده تیروزین کیناز در سطح سلول های سرطانی ریه متصل می شود و پروتئین ALK غیر طبیعی را مهار می کند. یک راه ساده تر برای درک این موضوع این است که گیرنده تیروزین کیناز را به عنوان یک قفل در نظر بگیریم و پروتئین تیروزین کیناز (ساخته شده توسط ژن غیر طبیعی) به عنوان کلید. افراد دارای جهش ALK دارای کلید غیر عادی هستند. هنگامی که کلید وارد شده است، سیگنال ها به مرکز رشد ارسال می شود تا سلول ها بدون توقف متوقف شوند. داروهایی مانند Xalkori با مسدود کردن سوراخ سوراخ کار می کنند - مثل اینکه اگر سوراخ کلید در درب جلو خود را با بتن پر کنید. از آنجا که کلید (پروتئین غیر طبیعی) قادر به ورود به قفل نیست (اتصال به گیرنده)، سیگنال برای سلول برای تقسیم شدن و رشد هرگز به ایستگاه کنترل نمی رسد و تقسیم سلولی (رشد تومور) متوقف می شود.

این کار چگونه انجام می شود؟ مطالعات نشان داده است که درمان با Xalkori منجر به بقای متوسط ​​بدون پیشرفت 7 تا 10 ماه می شود. تقریبا 50 تا 60 درصد پاسخ به دارو است. این ممکن است به نظر جالب توجه نیست، به خصوص در مقایسه با درمان برای برخی از سرطان های دیگر، اما قابل توجه است که مردم در این مطالعات قبلا شیمیدرمانی پیشین دریافت کرده و شکست خورده و میزان پاسخ مورد انتظار به شیمی درمانی سنتی تنها حدود 10٪ با میانگین بقای پیشرفت در حدود 3 ماه.

با وجودی که میزان پاسخ دهی با Xalkori بهتر از شیمیدرمانی استاندارد است، مطالعات نشان داده اند که Xalkori بقای کلی را افزایش می دهد. با این حال، در حالی که بقای مهم است، کیفیت زندگی نیز مهم است. تاخیر در پیشرفت سرطان به احتمال زیاد علائم مربوط به سرطان را کاهش می دهد و در واقع بیماران تحت درمان با Xalkori نشانه های کمتری نسبت به سرطان ریه دارند (کمبود تنگی نفس ، درد قفسه سینه و خستگی). همچنین مشخص نیست که آیا این مطالعه دقیقا ارزیابی شده است میزان بقا از زمانی که افراد در این مطالعه مجاز به "عبور دادن" بودند و اگر درمان نشوند، از درمان دیگر استفاده می کردند. مردم بیشتر شیمی درمانی را متوقف کردند و به رایزوتینیب تغییری دادند.

از آنجا که Xalkori تایید شد، داروهای دیگر برای درمان سرطان ریه ALK تایید شده است. این شامل:

• زیکادیا (ceritinib)
• Alekinib (alencensa)

علاوه بر این، یک داروی جدید برای درمان سرطان ریه ALK مثبت، Alunbrig (بریگاتنیب) در روز 28 آوریل 2017 تأیید شد.

در حال حاضر تصور می شود که آکلتینیب بقای طولانی مدت پیشرفت بیشتری را نسبت به منتخبی از منتخبی (25.7 ماه در برابر 10.4 ماه) ارائه می دهد و عوارض جانبی کمتری دارد. با این حال، مهم است که با انکولوژی خود صحبت کنید که کدام یک از این داروها برای شما بهتر است.

مهم است که در نظر داشته باشیم که مهارکننده های تیروزین کیناز برای درمان سرطان ریه نیستند، بلکه چیزی است که اجازه می دهد تا تومور به صورت "نگه داشته شود" به عنوان یک دارو برای دیابت کنترل بیماری را کنترل می کند اما درمان نمی شود. امید است که در آینده، سرطان ریه، حداقل انواع خاصی با جهش های خاص، مانند سایر بیماری های مزمن مانند دیابت درمان شود.

مقاومت

متأسفانه، حتی اگر بیش از نیمی از مردم به درمان پاسخ دهند، مقاومت در طول زمان به طور مداوم پیشرفت می کند و مواد مخدر از کار افتاد. برای افرادی که مقاومت را توسعه می دهند، هنوز گزینه های موجود وجود دارد. افرینیب در سال 2013 برای افرادی که مبتلا به سرطان ریه رقیب ALK مقاوم به crizotinib بود، تعیین شد. در ماه مارس سال 2014 یک داروی دیگر - Zykadia (ceritinib) - درمان پیشرفته توسط FDA اعطا شد. میزان پاسخ اولیه به Zykadia مشابه افرادی بود که Xalkori داشتند. علاوه بر این، بسیاری از افرادی که به Xalkori مقاوم شده بودند، به Zykada پاسخ دادند. داروهای جدید در آزمایشات بالینی برای افرادی که مقاومت ایجاد می کنند مورد مطالعه قرار می گیرند و برخی محققان امیدوارند که در آینده بیماران بتوانند با این داروها به صورت ترتیبی درمان شوند.

علاوه بر این، تومورها اغلب تغییر می کنند (ایجاد جهش های جدید) در طول زمان. گاهی اوقات داروهایی که جهش دیگری قابل درمان (مانند EGFR) را هدف قرار می دهند ممکن است کار کند حتی اگر یک تومور در ابتدا برای جهش EGFR مثبت نبود. امید است که در آینده نزدیک ما قادر به درمان سرطان ریه - حداقل این زیر تیپ - به همان شیوهای که ما با سایر بیماری های مزمن درمان می کنیم.

• چگونه برای پیدا کردن آزمایشات بالینی برای سرطان ریه

کدام داروی بهترین است؟

در حال حاضر آزمایشهای بالینی در حال پیشرفت هستند تا بیشتر بدانند که کدام یک از چهار داروی موجود در حال حاضر بهتر عمل می کند. برخی شواهد وجود دارد که داروهای جدیدتر (هر دو با تغییرات ALK و با جهش های دیگر) ممکن است قادر به درمان بهتر متاستاز به مغز باشند. با توجه به وجود مانع خون مغزی، یک سری از مویرگهای محکم بافته شده که مانع از بسیاری از سموم (از جمله شیمی درمانی و درمان های هدفمند) از ورود به مغز، بسیاری از داروهایی که در حال حاضر برای درمان سرطان ریه در دسترس هستند در برابر مغز موثر نیست متاستازها برای کسانی که فقط چند متاستاز مغز دارند، رادیوتراپی مغز استریوتاکتیک (SBRT) یا چاقو سایبر گزینه ای برای درمان این داروها ارائه می دهد، اما در آینده ایده آل، ما دارویی را داریم که می تواند این را نیز بهتر کند.

احتیاط در مورد مکمل های ویتامین E

ما همیشه در معرض مصرف هر نوع مکمل در هنگام درمان با سرطان به افراد هشدار داده ایم و این کار با crizotinib (و احتمالا سایر درمان های هدفمند) مهم است. در سال 2018 مشخص شد که یک جزء از ویتامین E به نام A-tocopherol می تواند به طور قابل توجهی با درمان crizotinib دخالت کند. ویتامین E (یا حداقل این مولکول) هر دو باعث کاهش فعالیت crizotinib، و نیز مهار مرگ سلول سرطانی به علت crizotinib. به نظر می رسد فقط برای a-tocopherol درست باشد، و دیگر جزء ویتامین E مانند y-tocopherol درست نیست. به گفته وی، بسیاری از مکمل های ویتامین E و سایر مکمل های ویتامین حاوی ویتامین E اغلب دارای یک توکوفرول به عنوان یک عنصر اصلی هستند.

عوارض جانبی درمان

همانند بسیاری از درمان های سرطان، داروهایی مانند Xalkori دارای عوارض جانبی هستند. خوشبختانه بسیاری از اینها بسیار ملایم تر از آنچه که مردم در طول شیمیدرمانی سنتی تجربه می کنند. شایع ترین نشانه هایی که افراد در Xalkori تجربه می کنند عبارتند از مشکلات بصری، اسهال، تهوع، تنگی نفس و آزمایش های غیر طبیعی عملکرد کبد. یک عارضه جانبی نادر اما شدید که مشخص شده است، توسعه بیماری های بینابینی ریه است که می تواند مرگبار باشد.

آینده

ژن فیوژن ALK تنها یکی از جهش های موجود در سلول های سرطانی ریه است. امید است که به این ترتیب که بهتر درک شود، درمان های هدفمند جدید در دسترس خواهد بود که نه تنها ضد مقاومت است، بلکه سایر ناهنجاری ها (موتاسیون های راننده) را در سلول های سرطانی هدف قرار می دهد. با توجه به crizotinib، فکر می کنم این دارو همچنین ممکن است برای برخی از افرادی که ژن فیوژن ALK ندارند، اما دیگر ژنهای تیروزین کیناز غیر طبیعی (مانند بازسازی ROS1 ) داشته باشند.

نظرات نهایی

برای استفاده از داروهایی که موتاسیون های هدف مانند ALK را دارند، افراد مبتلا به سرطان ریه باید برای جهش آزمایش شوند. در حالیکه دستورالعمل ها برای افراد مبتلا به آدنوکارسینوم پیشرفته تست شده است و استفاده از این تکنولوژی در حال افزایش است، هنوز بسیاری از افرادی که هرگز تست را ارائه نمی دهند، وجود دارد.

چند دلیل برای این وجود دارد. یکی این است که این یک منطقه بسیار سریع در حال تغییر پزشکی است، و هیچ پزشک نمی تواند در بالای هر یافته جدید باشد. سوال بپرس. یک تحقیق کوچک انجام دهید (یا یک دوست یا یکی از عزیزانتان را برای تحقیق در زمینه تومور خود تحقیق کنید). در نظر گرفتن نظر دوم در مرکز سرطان که تعداد زیادی از بیماران مبتلا به سرطان ریه را مشاهده می کنید، فکر کنید.

• چگونه یک مرکز درمان سرطان ریه را انتخاب کنید
• مراحل اولیه هنگامی که شما به تازگی با سرطان ریه تشخیص داده اید
• چگونه خود را با سرطان مبارزه کن

نگرانی دیگر هزینه است. داروهای جدیدتر که علائم غیرطبیعی در سلولهای سرطانی را هدف قرار می دهند اغلب با برچسب قیمت تند است. اما گزینه های موجود وجود دارد. برای کسانی که بیمه ندارند، برنامه های دولتی و خصوصی نیز وجود دارد که می توانند کمک کنند. برای افرادی که دارای بیمه هستند، برنامه های کمک های مالی ممکن است به هدر دادن هزینه ها کمک کنند. در برخی موارد، تولید کننده دارو ممکن است قادر به عرضه داروها با هزینه کم باشد. و مهمتر از همه، به عنوان یک شرکت کننده در یک کارآزمایی بالینی ، داروها و همچنین دفاتر اداری اغلب بدون هزینه ارائه می شوند.

به عنوان یک نکته نهایی، مهم نیست که چقدر از تیم پزشکی خود یاد می گیرید، هیچ چیز مانند شنیدن از افرادی که واقعا آنجا بوده اند و درمان هایی که احتمالا دریافت می کنید، وجود دارد. گروه های پشتیبانی را برای افرادی که مبتلا به سرطان ریه هستند را بررسی کنید و بپرسید که کدام یک جهش ALK داشته باشد. بعضی از سازمانها مانند Lungevity دارای یک سرویس تطبیق (Lungevity LifeLine) هستند که حتی می توانند شما را با کسی که دارای سرطان ریه است و نوع و مرحله مشابهی از تومور دارد، مطابقت دهد.

• پیدا کردن یک گروه حمایت از سرطان ریه

> منابع:

> انجمن آمریکایی تحقیقات سرطان یافته های جدید درب های باز برای استراتژی های درمان سرطان ریه است. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/

> Bang، Y. درمان سرطان ریه های غیر سلولی مثبت ALK. آرشیو آسیب شناسی و آزمایشگاه پزشکی . 136 (10): 1201-4.

> کالیو، A. و همکاران. ژن فیوژن ALK / EML4 ممکن است در کارسینوم سلول خالص ریه دیده شود. مجله دانشکده انسانی توراسیک . 2014. 9 (5): 729-32.

> Doebele، R. و همکاران. مکانیسم های مقاومت در مقابل crizotinib در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول های غیر سلولی سلول rearrangaged آلک. تحقیقات سرطان بالینی 18 (5): 1472-82.

> Dacic، S. تست ژنتیک مولکولی برای آدنوکارسینوم ریه: یک رویکرد عملی برای جهش های مرتبط با بالینی و انتقال. مجله پاتولوژي باليني . 2013 ژوئن 25 (EPUB پیش از چاپ).

> Forde، P.، و C. Rudin. Crizotinib در درمان سرطان ریه غیر سلولی. نظر کارشناس در فارماکوتراپی . 13 (8): 1195-201.

> Garber، K. ALK، سرطان ریه، و درمان های شخصی: پیشگویی از آینده؟ . مجله موسسه ملی سرطان . 102 (10): 672-675.

> کتیاما، R. و همکاران. مکانیسم های مقاومت درمانی منتهی به رتینوئید سدیم سرطان ریه علوم پزشکی ترجمه 4 (12): 120ra17.

> کتیاما، R. و همکاران. دو جهش آلکالوز موضعی به طور متوسط ​​مقاومت به آلکینیب بازدارنده ALK را به دست آوردند. تحقیقات سرطان بالینی اولین روز نخستین 2014 سپتامبر 16 منتشر شد.

> کیم، S. و همکاران. عدم همبستگی تغییرات ژنتیکی در ارتباط با مقاومت به انتقاد پذیری در سرطان ریه مجدد ALK. مجله دانشکده انسانی توراسیک . 2013. 8 (4): 415-22.

> Lindeman، N. و همکاران. دستورالعمل تست مولکولی برای انتخاب بیماران مبتلا به سرطان ریه برای مهارکننده های EGFR و ALK تریروزین کیناز: دستورالعمل از پاتولوژیست کالج آمریکایی، انجمن بین المللی سرطان ریه و انجمن آسیب شناسی مولکولی. مجله تشخیص مولکولی . 2013 (15) (4): 415-53.

> Nagashima، O. و همکاران. شیوع بالای ناهنجاری های ژنی در بیماران جوان مبتلا به سرطان ریه. مجله بیماریهای قفسه سینه . 2013. 5 (1): 27-30.

> Ou، S. و همکاران. Crizotinib برای درمان سلول های سرطانی غیر سلولی سلول های مجدد ALK: یک داستان موفقیت در دهه دوم درمان هدفمند مولکولی در انکولوژی است. انکولوژیست 17 (11): 1351-75.

> Pluzanski، A.، Piorek، A.، و M. Krzakowski. Crizitinib در درمان کارسینوم ریه غیر سلولی کوچک. انکولوژی معاصر (پوزون) . 16 (6): 480-484.

> Ren، S. و همکاران. تحليل موتاسيون راننده در بيماران مبتلا به آدنوکارسينوم ريوي بيماران مبتلا به سيگاري غير سيگاري بیوشیمی سلولی و بیوفیزیولوژی . 2012. 64 (2): 155-60.

> شاو، A. و همکاران. Crizotinib در مقابل شیمیدرمانی در سرطان پیشرفته آلکالوز مثبت ریه. مجله پزشکی نیوانگلند . 2013. 368: 2385-2394.

> Sundem G. مرکز سرطان دانشگاه کلرادو. سرطان ریه ALK مثبت مقاومت می کند - حالا چه؟ 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/

> Uchihara، Y.، Kidokoro، T.، Tago، K. و همکاران. یکی از اجزای مهم ویتامین E، a-توکوفرول غلظت فعالیت ضد تومور کریزوتینیب را در برابر سلول هایی که توسط EML4-ALK تغییر داده شده است، منع می کند. مجله اروپایی فارماکولوژی . 2018 فوریه 11 (EPUB پیش از چاپ).