آیا مهار کننده های JAK به عنوان مواد بیولوژیک دسته بندی می شوند؟
مهارکننده های JAK (Janus kinase) یک دسته از داروهای مورد استفاده برای درمان آرتریت روماتوئید هستند . اولین مهار کننده JAK، Xeljanz (tofacitinib citrate) ، توسط FDA در تاریخ 6 نوامبر 2012 تایید شد. دیگران در حال توسعه هستند. تکامل مهار کننده JAK به عنوان درمان آرتریت روماتوئید بر پاشنه پیشرفت های ایمونولوژی و زیست شناسی مولکولی منجر شد که منجر به تولید مواد زیستی شد .
بیایید نقش مهار کننده های JAK در سیستم ایمنی بدن و مدیریت آرتریت روماتوئید را بررسی کنیم.
سیتوکین ها توضیح داده شده است
اغلب افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید (و سایر بیماری های التهابی) احتمالا با اصطلاح پزشکی، سیتوکین ها ، قبل از اولین داروی زیستی Enbrel (etanercept) ، در سال 1998 تایید نشده بودند. در سال 1998، به منظور درک اینکه چگونه مواد زیستی کار می کنند، بیماران سقوط کردند البته در ایمونولوژی.
بیماران دریافتند که سیتوکین ها پروتئین هایی هستند که توسط سلول ها تولید می شوند و آنها در تنظیم پاسخ های التهابی دخیل هستند. سیتوکین ها با سلول های سیستم ایمنی بدن ارتباط برقرار می کنند تا پاسخ بدن به بیماری و عفونت را تنظیم کنند و به طور متوسط پروسه های سلولی طبیعی بدن را در بر بگیرند. سیتوکین ها نیز در پاسخ های غیر طبیعی خود ایمنی دخالت دارند. انواع مختلفی از سیتوکین ها وجود دارد.
داروهای بیولوژیکی برای دخالت در عملکرد سیتوکین ایجاد شده اند (به عنوان مثال برای جلوگیری یا جلوگیری از TNF (عامل نکروز تومور) و چندین اینترلوکین (IL-1، IL-6، IL-17، IL-12/23) سیگنال دوم مورد نیاز برای فعال سازی سلول T و تخلیه سلول های B است .
در حالی که داروهای مختلف بیولوژیکی دارای اهداف متفاوت در سیستم ایمنی بدن هستند، هدف این است که مولکول های ضد التهابی را خنثی کند، در نتیجه کنترل بیماری های روماتیسمی .
داروهای کوچک مولکول برای آرتریت روماتوئید
مهار کننده JAK به عنوان یک داروی بیولوژیک طبقه بندی نشده است. در عوض، آن را به عنوان DMARD مولکولی کوچک (داروهای ضد روماتیسمی اصلاح کننده بیماری) طبقه بندی می شود.
هدف از مهار کننده JAK مسیر JAK است که یک مسیر سیگنالینگ واقع در داخل سلول هایی است که نقش مهمی در روند التهابی همراه با آرتریت روماتوئید دارند. به طور خاص، JAKs (Janus kinases) آنزیم های درون سلولی (یعنی پروتئین تریروزین کیناز پروتئین سیتوپلاسمی) هستند که سیگنال های گیرنده های مختلف سیتوکین را به هسته سلول منتقل می کنند.
گفته می شود بیش از 500 کیناز در "کینوم" انسان وجود دارد و آنها به هشت خانواده تقسیم می شوند. JAKs در خانواده تیروزیین پروتئین کیناز - خانواده ای که دارای 90 عضو است. خانواده ژانوس کیناز (JAK) شامل TYK2، JAK1، JAK2 و JAK3 می باشد.
هنگامی که محققان متوجه نقش قابل توجه JAKs در سیگنالینگ سیتوکین، آنها بیشتر از تمرکز مطالعات بالینی شد. Tofacitinib اولین مهارکننده JAK بود که از لحاظ بالینی برای آرتریت روماتوئید مورد آزمایش قرار گرفت. Tofacitinib، که توسط شرکت Pfizer تولید می شود، JAK3، JAK1 و JAK2 را به میزان کمتر مهار می کند. Tofacitinib به طور قابل توجهی بر TYK2 تاثیر نمی گذارد.
Tofacitinib - اولین مهار کننده JAK برای آرتریت روماتوئید است
Tofacitinib (نام تجاری Xeljanz) به عنوان درمان برای بزرگسالان مبتلا به آرتریت روماتوئید متوسط تا شدید که پاسخ متقابلی یا عدم تحمل متوترکسات داشت، تایید شد .
Xeljanz یک داروی خوراکی است که به صورت قرص 5 میلی گرم برای دو بار در روز مصرف می شود. آن را میتوان به همراه غذا یا بدون آن صرف کرد. همچنین یک داروی 11 میلی گرم یک بار در روز موجود است که Xeljanz-XR (انتشار طولانی) نامیده می شود. Xeljanz را می توان به تنهایی (به عنوان به عنوان یک درمان استفاده می شود)، و یا می توان آن را با متوترکسات یا برخی از DMARD های غیر بیولوژیکی ترکیب شده است. Xeljanz نباید با داروهای بیولوژیکی مورد استفاده قرار گیرد.
ایمنی داروهای مهارکننده JAK
محققان به این نتیجه رسیدند که با ایمنی در رابطه با Xeljanz (tofacitinib)، آن را با داروهای بیولوژیکی قابل مقایسه بود. افزایش خطر ابتلا به عفونت، اختلالات بالقوه با آزمایشهای عملکرد کبدی و احتمال ابتلا به نوتروپنی (سطح پایین نوتروفیل ها، یک نوع سلول سفید خون)، هیپر لیپیدمی (افزایش چربی ها یا چربی خون) و افزایش کراتینین سرم با استفاده از tofacitinib.
هشدار سیاه جعبه به عنوان بخشی از تایید و برچسب گذاری tofacitinib مورد نیاز برای هشدار از این عوارض جانبی جدی مورد نیاز بود.
باریتیکینیب
Baricianinib دومین مهار کننده JAK برای ارسال NDA (درخواست جدید دارو) به FDA در ژانویه 2016 بود. FDA دوره بازبینی برای Baricateinib را تا زمان بررسی داده های اضافی ارائه شده توسط داروخانه، لیلی و Incyte، گسترش داده است. اطلاعات اضافی در پاسخ به یک درخواست اطلاعات FDA ارائه شد. اطلاعات اضافی به عنوان یک اصلاح عمده در اصل NDA دیده می شود و 3 ماه به دوره بازبینی اضافه می شود.
در دسامبر 2016، کمیته دارویی اروپا برای داروهای انسانی (CHMP) توصیه کرد مجوز بازاریابی در اتحادیه اروپا (EU) برای Olumiant (baricitinib) توصیه شود. Baricianinib برای درمان بزرگسالان مبتلا به آرتریت روماتوئید متوسط تا شدید توصیه می شود که به اندازه کافی پاسخ نمی دهند و یا قادر به تحمل یک یا چند داروهای ضد روماتیسمی اصلاح کننده بیماری (DMARDs) نیستند.
Baricianinib یک مهار کننده JAK1 / 2 خوراکی روزانه روزانه است که برای درمان آرتریت روماتوئید متوسط تا شدید استفاده شده است. داده های آزمایشگاهی بالینی نشان دهنده بهبود قابل ملاحظه ای در درد، خستگی، عملکرد فیزیکی و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت فیزیکی در بیمارانی که قبلا درمان نشده اند و کسانی که داروهای دیگر را شکست نداده اند.
کلمه ای از
برای تکرار، مهارکننده های JAK به عنوان DMARD های مولکولی کوچک، و نه مواد زیستی طبقه بندی می شوند. تفاوت اصلی این است که مهار کننده های JAK در داخل سلول کار می کنند (درون سلول ها) و داروهای بیولوژیک دارای اهداف خارج سلول (مثلا گیرنده های سطح سلول) هستند. همچنین مهارکننده های JAK داروهای خوراکی هستند، در حالی که بیولوژیک ها تزریقی یا تزریق می شوند.
از آنجایی که افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید همگی پاسخ مشابهی به درمان ندارند، مهم است که گزینههای جدید درمان را در اختیارتان قرار دهیم. علاوه بر tofacitinib و baricianinib که در بالا مورد بحث قرار گرفت، آزمایشات بالینی فاز III در حال پیشرفت با استفاده از فیلتروگینیب و بازدارنده های JAK1 ABT-494 هستند.
> منابع:
> Furst، Daniel E.، MD. بررسی عاملهای بیولوژیک و مهار کننده های کیناز در بیماری های روماتیسمی. به روز. به روز شده 2 فوریه 2017.
> McInnes، Iain B.، PhD. شبکه های سیتوكین در بیماری های روماتیسمی: پیامدهای درمان. به روز. به روز شده در 2015 نوامبر 5.
> Nakayamada، S. و همکاران. پیشرفت اخیر در مهارکننده های JAK برای درمان آرتریت روماتوئید. BioDrugs. اکتبر 2016
> O'Shea، جان J. و همکاران. مهارکننده های یونس کیناز در بیماری های خودایمنی. سالانه بیماری های روماتیسمی. آوریل 2013.
> Elvidge، سوزان. FDA تاخیر در تصمیم گیری در مورد داروهای آرتریت لیلی و Incyte است. BiopharmaDIVE. 17 ژانویه 2017