در اواسط سال 2017، Merck نتایج مطلوب را با محاکمه REVEAL خود، نتایج آن محققانه با داروهای تحقیقاتی خود، anacetrapib اعلام کرد. Anacetrapib به منظور افزایش کلسترول HDL ("خوب") کلسترول طراحی شده است. انتشار مطبوعات Merck بیان کرد که اگر آناتساپرپی به استاتین اضافه شود، میزان بروز حوادث قلبی عروقی در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به بیماری قلبی قرار دارند ، به طور قابل توجهی کاهش می دهد.
این اعلامیه به عنوان یک شگفتی بزرگ برای متخصصین قلب و عروق بود.
چرا یک شگفتی؟
Anacetrapib است مهار کننده پروتئین انتقال کلسترول استر (CETP)، یک کلاس از داروهایی است که به طور خاص طراحی شده تا میزان کلسترول HDL را به میزان قابل توجهی افزایش دهد. به دلیل بالا بودن سطح کلسترول HDL به مدت طولانی با کاهش خطر ابتلا به بیماری قلبی و عروقی همراه است، کارشناسان مدتها معتقد بودند که داروهایی که CETP را مهار می کنند، در افرادی که خطر ابتلا به بیماری قلبی عروقی زیاد است، بسیار سودمند است.
بر این اساس، از دهه 1990، شرکت های دارویی مختلف میلیاردها دلار برای توسعه و آزمایش چندین مهار کننده CETP صرف کرده اند. کارشناسان و سرمایه گذاران قلب و عروق به طور یکسان تقریبا یکنواخت در فکر که حداقل برخی از مهار کننده های CETP تبدیل به blockbusters شد.
این چنین نیست. در واقع، چندین سال قبل از اعلامیه Merck، 2017، مهار کننده های CETP به عنوان یکی از پر هزینه ترین "بیت" در تاریخ دارویی شناخته شدند.
حتی با اعلامیه اولیه موفقیت Merck با anacetrapib، بسیاری از متخصصان هنوز شکاک هستند که مهار کننده های CETP به طور کلی و یا به طور خاص anacetrapib تاثیر زیادی در زندگی مردم و یا در هر سود شرکت مواد مخدر خواهد داشت.
تاریخچه مختصر مهار کننده های CETP
غلظت آنزیم CETP یک هدف جذاب برای تولید کنندگان مواد مخدر در دهه 1990 بود، زمانی که متوجه شدیم که جوندگان دارای کمبود CETP دارای سطوح بالای HDL و مقاومت در برابر آترواسکلروز بودند .
به زودی پس از آن (هنگامی که محققان شروع به جستجو برای آنها کردند)، چندین نفر نیز شناسایی کردند که جهش در ژن CETP خود را نشان داده اند که با سطح HDL بالا همراه بوده و احتمال خطر بیماری عروق کرونر (CAD) نیز کاهش یافته است.
این مفهوم واضح بود: به سادگی داروهایی را که CETP را مهار می کنند، طراحی کرده و سطح HDL را بالا ببرید و به همین دلیل بیماری قلبی عروقی را افزایش دهید. با تلاش بسیار و با هزینه بسیار بالا، شرکت های دارویی چندین برنامه را برای انجام این کار راه اندازی کرده اند. و تا اواسط سال 2000، آزمایش بالینی با تعدادی از مهار کننده های امیدوار کننده CETP شروع شد، به فانتزی بزرگ و شمار مشتاق جوجه های پیش از آن.
بنابراین تعجب واقعی بود وقتی که بیش از یک دهه، نتایج آزمایشات بالینی با مهار کننده های CETP (به حداقل رسید) ناامید کننده بود.
اولین دارو برای شکست، تركتپریب (Pfizer) در سال 2006 بود. در پرونده ILLUMINATE، افرادی كه از جمعیت پرخطر بودند به طور تصادفی برای دریافت یا تركستاپیك یا پلاسبو (همراه با استاتین) تصادفی شدند. مهار کننده CETP به نظر می رسید کاری را انجام دهد که هر کس می خواست آن را انجام دهد: افرادی که تركتراپیب را دریافت می كردند، میزان دیابت HDL را 72 درصد افزایش دادند و 24 درصد كاهش كلسترول LDL را نیز افزایش دادند.
با این حال، مخالفت اتفاق افتاده است. در پایان مطالعه، افرادی که به طور تصادفی به تركستراپیب تصادفی شده بودند، در واقع 25 درصد افزایش حوادث قلبی عروقی و 58 درصد افزایش مرگ و میر را تجربه كردند. Pfizer به سرعت torcetrapib رها شد.
کارشناسان ابراز شگفتی فراوان و غافلگیر کننده ای در این نتیجه منفی نشان دادند. جای تعجب است که در سالهای پس از استعفای خود، به عنوان دیگر مهار کننده های CETP در حال توسعه نیز موفق به بهبود نتایج، با وجود تولید بسیار بالا در کلسترول HDL.
در سال 2012، Hoffman-La Roche، توسعه یک مهار کننده CETP خود، دزکتاپریب را متوقف کرد، زمانی که یک تجزیه و تحلیل موقت آزمایش بزرگ بالینی آنها هیچ مزیت بالینی نداشت.
و در سال 2015 Eli Lilly توسعه خود را evacetrapib متوقف کرد، به همین دلیل.
تا سال 2015، تقریبا همه معتقد بودند که تعقیب مهار کننده های CETP به کوچه کور تبدیل شده است. در واقع، Merck در نظر داشت متوقف کردن محاکمه REVEAL خود را با anacetrapib در آن زمان، اما در نهایت انتخاب به ادامه رفتن.
در آن زمان Merck اعلامیه ماه ژوئن 2017 خود را اعلام کرد، این موفقیت آشکار مهار کننده CETP بود، نه شکست آن، که تبدیل به تعجب شد.
در هر صورت، هیچکس نباید واقعا تعجب کرد
اگر ما نگاه دقیقی به آنچه که در مورد لیپوپروتئین های HDL و CETP شناخته می شود، نتایج "تعجب آور" که با مهار کننده های مختلف CETP دیده می شود بسیار غافلگیر کننده نیستند.
به نظر می رسد که فعالیت آنزیم CETP بسیار پیچیده است و اثرات متفاوتی بر کلسترول HDL، بلکه کلسترول LDL و سایر جنبه های متابولیسم لیپید دارد. با توجه به این پیچیدگی، واقعا نمی توان پیش بینی کرد که اثر کاهش آنزیم CETP بر پیامدهای بالینی چیست. ادبیات تحقیق در واقع شواهد فراوانی ارائه می دهد که مهار CETP می تواند در شرایط خاصی بدتر شود.
به عنوان مثال، در حالی که (همان طور که اشاره کردیم) برخی از افراد مبتلا به کاهش ژنتیکی در فعالیت CETP دارای سطوح HDL بالا و خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی هستند، به نظر می رسد که افرادی که دارای کاهش نوع ژنتیکی در CETP هستند سطح HDL بالا اما افزایش خطر ابتلا به بیماری های قلبی. به نظر می رسد که آنزیم CETP گاهی اوقات از آترواسکلروز تسریع می بخشد، و گاهی اوقات از آن محافظت می کند، بسته به مشخصات ژنتیکی فرد، وضعیت متابولیک بدن و احتمالا عوامل دیگر.
به منظور نشان دادن این نکته، محققان ظاهرا یک زیرمجموعه از محققان ILLUMINATE را شناسایی کرده اند که دارای مشخصات ژنتیکی خاصی بوده اند که در آن torcetrapib خطر ابتلا به بیماری قلبی عروقی را کاهش داد (علی رغم این واقعیت که نتایج این دارو باعث بدتر شدن نتایج در کل جمعیت) شد. شاید استفاده موفق از مهارکننده های CETP به انتخاب دقیق بیماران، با استفاده از پروفایل های ژنتیکی و / یا متابولیک نیاز داشته باشد.
نکته این است که موفقیت و یا شکست مهار CETP پیچیده و چند ضلعی است و هر کسی که ادعا می کند که از نتایج بالینی با هر کدام از این داروها شگفت زده می شود، احتمالا نمی تواند درک کند که این مشکل چگونه پیچیده شده است.
آیا Anacetrapib تبدیل به یک معامله بزرگ است؟
در محاکمه REVEAL بیش از 30،000 نفر مبتلا به بیماری های عروقی آترواسکلروتیک به طور تصادفی به صورت تصادفی به دو گروه آناتساپرپ و دوز بالا دوزهای آتورواستاتین یا آتورواستاتین تقسیم شدند. پس از چهار سال، در افراد مبتلا به آناتسپرتین، میزان خطر قلبی عروقی 9٪ کاهش یافت. نتیجه بررسی شده در مطالعه REVEAL ترکیبی از مرگ از CAD، حمله قلبی ، و نیاز به revascularization عروق کرونر (یعنی جراحی بای پس و / یا استنت ) است. با این حال، میزان مرگ و میر کلی کاهش نیافت.
در یک بیانیه مطبوعاتی، Merck اظهار داشت که آنها "برای تأیید مواد مخدر با FDA" بررسی می کنند که آیا باید پرونده "را تایید کنند. این تظاهرات ظاهری برای انتشار یک نشریه مطبوعاتی شرکت مواد مخدر اعلام شده است که یک آزمایش بالینی موفق انجام شده است. به احتمال زیاد، تصدیق ضمنی این است که میزان استفاده از anacetrapib به نظر می رسد تا حدودی حاشیه ای است، حداقل در مقایسه با خطرات نامشخص از دراز مدت درمان با این دارو.
Anacetrapib برای مدت زمان طولانی در سلول های چربی ذخیره می شود و در نتیجه برای مدت طولانی در بدن باقی می ماند. این موضوع ممکن است ناشی از نگرانی عمده ای باشد، اگر می گویند، نهایتا نکته بسیار خطرناک است و در نهایت کشف می شود. این عامل این است که شرکت باید تصمیم بگیرد که آیا به سمت جلو حرکت کند یا خیر.
بنابراین به نظر می رسد مشکوک است که Merck انتظار می رود چیزهای بزرگ از این دارو، و به نظر می رسد بعید است که anacetrapib در نهایت تبدیل شدن به مهارکننده بمب افکن CETP است که هرگز انتظار می رود.
در حال حاضر به احتمال زیاد احتمال دارد که anacetrapib ممکن است در صورت بروز هرگونه عامل انسولین در مدیریت خطر ابتلا به بیماری قلبی و عروقی تبدیل شود.
کلمه ای از
اعلام Merck از نتایج موفقیت آمیز در بالینی خود را با آناتسپروپیب مهار کننده CETP، در حالی که تشویق، باید در نظر گرفته شود محتاطانه در این زمان.
با توجه به تاریخ ناامید کننده دیگر مهار کننده های CETP، برخی از ویژگی های این دارو خاص و این واقعیت که خود Merck به نظر می رسد در مورد دارو مخالفت نمی کند، ما نباید بیش از حد هیجان زده در مورد آنات سپریب به عنوان یک راه جدید مهم برای کاهش خطر قلبی عروقی .
> منابع:
> Kosmas CE، DeJesus E، Rosario D، و همکاران. مهار CETP: شکستهای گذشته و امید به آینده. بینش پزشکی بالینی: قلب و عروق 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> گروه همکاری HPS3-TIMI55-REVEAL. اثرات آناتسپرتین در بیماران مبتلا به بیماری آترواسکلروز عروقی (REVEAL). N Engl J Med 2017؛ Doi: 10.1056 / HEJMoa170664.