داروهای تقویت استخوان برای سرطان با متاستاز استخوان

بیسفسفوناتها و دنیوسوماب برای متاستازهای استخوان و درمان دارویی

سرطان که به استخوانها (متاستازهای استخوانی) گسترش یافته است بسیار رایج است و می تواند درد و ناتوانی زیادی در ارتباط با شکستگی و سایر عوارض ایجاد کند. در سال های اخیر داروهایی که به نام عوامل تقویت کننده استخوان به کار می روند برای بسیاری از سرطان ها برای درمان متاستاز های استخوانی به زودی تشخیص داده می شوند. در این شرایط، این داروها نه تنها خطر شکستگی را کاهش می دهد، بلکه ممکن است در بعضی موارد باعث بهبودی بقا شود.

به عنوان یک مزیت ثانویه، هر دو دسته از داروهای اصلاح کننده استخوان دارای خواص ضد سرطان هستند. اگر شما با سرطان متاستاتیک زندگی می کنید، چه چیزی در مورد مواد مخدر مانند Zometa و denosumab باید بدانید؟

متاستاز استخوان در برابر سرطان استخوان

هنگامی که مردم در مورد سرطان در استخوان ها می شنوند، می تواند بسیار گیج کننده باشد. اغلب زمانیکه مردم در مورد "سرطان استخوان" صحبت می کنند، به متاستاز استخوان اشاره دارند؛ سرطان هایی که در منطقه دیگری از بدن آغاز شده اند و به استخوان گسترش یافته اند. در حالی که این افراد ممکن است از واژه "سرطان استخوان" استفاده کنند، سرطان هایی که به استخوان ها گسترش می یابد، سرطان استخوان نیستند. به عنوان مثال، یک سرطان پستان که به استخوان گسترش یافته است، سرطان استخوان نیست، بلکه "سرطان سینه متاستاز به استخوان" یا سرطان سینه با متاستاز استخوان است. سرطان اولیه استخوان بسیار کمتر از متاستازهای استخوانی است. در زیر میکروسکوپ، سرطان استخوان سلول های استخوانی سرطانی را نشان می دهد. در مقابل، با متاستاز استخوان، سلول های سرطانی در استخوان همان بافت اصلی سرطان هستند؛ سلول های سرطانی سرطانی در مورد سرطان پستان، سلول های ریه سرطانی در استخوان (با سرطان ریه) و غیره.

با سرطان اولیه استخوان، معمولا یک تومور تک در یک استخوان وجود دارد. با متاستاز استخوان، اغلب شواهدی از سرطان در مناطق مختلف استخوان یا در چندین استخوان مختلف وجود دارد.

سرطان که ممکن است به استخوان گسترش یابد

سرطان های زیادی وجود دارد که می توانند به استخوان ها رایج ترین نوع سرطان پستان، سرطان ریه، سرطان پروستات و چندین بیماری مختلف باشد.

سرطان های دیگر که ممکن است به استخوان گسترش یابد عبارتند از: سرطان کلیه، سرطان معده، سرطان مثانه، سرطان رحم، سرطان تیروئید و سرطان کولورکتال.

متاستاز استخوان در حدود 70 درصد از زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان رخ می دهد (استخوان ها شایع ترین محل متاستاز) و متاستاز استخوان از سرطان پستان علت مهم درد و ناتوانی این زنان (و مردان) است. برای بسیاری از این افراد، متاستازهای استخوانی اولین نشانه ای است که سرطان بعد از سال ها یا حتی دهه های بهبودی دوباره اتفاق می افتد. برخی از درمان های هورمونی مورد استفاده برای سرطان پستان (مانند مهار کننده های آروماتاز) می تواند منجر به از دست رفتن استخوان شود، مشکل تر شدن این مشکل. شایع ترین استخوان هایی که سرطان سینه در آنها گسترش می یابد، ستون فقرات، دنده ها، لگن و استخوان های پاها و بازوها است.

متاستاز استخوان از سرطان ریه نیز رایج است، که تقریبا 30 تا 40 درصد افراد مبتلا به سرطان پیشرفته ریه را تحت تاثیر قرار می دهند. استخوانها اغلب تحت تأثیر قرار دارند: ستون فقرات، لگن و استخوانهای پا و بازو. سرطان ریه نسبتا منحصر به فرد است در آن متاستازها ممکن است به استخوان ها در دست و پا بروز کند. در میان افراد مبتلا به متاستاز استخوان از سرطان ریه، 22 تا 59 درصد بیماران یک رویداد مربوط به اسکلت مانند شکستگی را تجربه خواهند کرد.

متاستاز استخوان نیز در سرطان پیشرفته پروستات رایج است . همانند زنان مبتلا به سرطان سینه، درمان های هورمونی با درمان اندروژن نیز می تواند باعث تضعیف استخوان شود. چهار نفر از پنج مرد مبتلا به سرطان پروستات متاستاز متاستاز استخوان دارند. محل متداول متاستاز ها استخوان ها، ستون فقرات، و لگن است.

متاستازهای استخوانی از میلز متعدد نیز رایج هستند. در یک اشعه ایکس، استخوان ها ظاهر خورده اند. وقتی که میلوما چندین استخوان را تهاجم می کند، سلول های سرطانی هر دو سلول های استخوانی (osteoblasts) را مهار می کنند و سلول های استخوانی را که استخوان را تجزیه می کنند (osteoclasts) تحریک می کنند. میلوما چندگانه معمولا در استخوان های بزرگتر مانند ستون فقرات، جمجمه، لگن، دنده ها و استخوان های بزرگتر پاها یافت می شود.

انواع متاستازهای استخوان

دو نوع اصلی متاستاز استخوان وجود دارد: osteolytic و osteoblastic. با متاستاز استئولیتیک، تومور باعث تخریب استخوان می شود. متاستازهای استئولیتیک با میلوما و همچنین تومورهای جامد مانند سرطان پستان دیده می شود. متاستازهای استئوبلاستیک منجر به افزایش تولید استخوان می شوند و اغلب با سرطان پروستات دیده می شوند. اکثر سرطانها هر دو نوع متاستاز استخوان دارند، هرچند 80 تا 85 درصد متاستازهای با سرطان پستان، پوکی استخوان هستند. شکستگی ها بیشتر در استخوان ها با متاستاز استئولیتیک رخ می دهد تا متاستاز های استئوبلاستیک.

عوارض ناشی از متاستاز استخوان

متاستاز استخوان می تواند تا حد زیادی کیفیت زندگی شما را با سرطان کاهش دهد، اما درمان های جدیدتر برای بسیاری از افراد متفاوت است. نه تنها متاستازهای استخوانی به این معنی است که سرطان گسترش یافته است و دیگر قابل درمان نیست، بلکه می تواند منجر به عوارض متعددی شود.

درد ناشی از متاستاز استخوان می تواند بسیار شدید باشد و اغلب نیاز به درمان با داروهای ضد درد دار همراه با داروهای ضد التهابی دارد.

متاستاز استخوان همچنین احتمال شکستگی در ناحیه استخوانی را که توسط تومور ضعیف است، افزایش می دهد. هنگامی که شکستگی در استخوان های با سرطان متاستاتیک اتفاق می افتد، آنها به عنوان شکستگی آسیب شناخته می شوند. شکستگی های آسیب دیده ممکن است با آسیب های بسیار خفیف رخ دهد. علاوه بر اینکه مستعد ابتلا به شکستگی می باشد، متاستاز استخوان می تواند باعث بهبودی استخوان های شکسته شود.

هنگامی که متاستاز به ستون فقرات پایین می آید، وضعیت اضطراری به نام فشاری نخاعی ممکن است رخ دهد. سرطان در مهره ها می تواند آنها را به سقوط و فشرده کردن اعصاب سفر از نخاع به نیمه پایین بدن است. علائم شامل درد پشتی است که پای پا، ضعف و بی حسی پاها، و از دست دادن کنترل روده و / یا مثانه را منتشر می کند. درمان خفیف با پرتو یا جراحی میتواند ستون فقرات را تضعیف کند تا از ناتوانی دائمی جلوگیری شود.

هیپرکلسمی بدخیمی یا سطح بالای کلسیم در خون ممکن است به علت انتشار کلسیم از بخش های تخریب شده استخوان در جریان خون رخ دهد. تصور می شود که 10 تا 15 درصد از افرادی که مبتلا به سرطان پیشرفته هستند از این بیماری رنج می برند (که علل دیگری نیز در علاوه بر متاستاز استخوان دارد).

از دست دادن تحرک به علت شکستگی نه تنها کیفیت زندگی را کاهش می دهد، بلکه می تواند شما را در معرض خطر مشکلات دیگر قرار دهد. خطر ابتلا به لخته شدن خون در افراد مبتلا به سرطان در حال افزایش است و بی حرکتی خطر ابتلا به ترومبوز وریدی عمقی یا آمبول ریوی را افزایش می دهد

درمان متاستازهای استخوانی

در حال حاضر گزینه های مختلفی برای درمان متاستاز استخوان وجود دارد. بعضی از درمان های عمومی که برای سرطان متاستاتیک استفاده می شوند همچنین ممکن است متاستاز استخوان را کاهش دهد. این درمان ها ممکن است شامل شیمی درمانی ، درمان های هدفمند، آنتی بادی های مونوکلونال و داروهای ایمونوتراپی باشند . همچنین درمان هایی وجود دارد که به طور خاص متاستاز استخوان را مورد توجه قرار می دهند. این شامل:

• پرتودرمانی: پرتودرمانی یک درمان موضعی است و می تواند به شدت کاهش درد و احتمال شکستگی را تجربه کند.
• Radiopharmaceuticals: Radiopharmaceuticals داروهایی هستند که در آن ذره اشعه به یک ماده شیمیایی دیگری متصل شده است که پس از آن می تواند به جریان خون تزریق شود. مثلا استرونتیوم 89 و رادیوم 223. از آنجایی که این ذرات پرتوی از طریق جریان خون به تمام استخوان های بدن منتقل می شوند، ممکن است برای افرادی که دارای متاستاز های فراوان یا گسترده هستند، بسیار مفید باشد.
• جراحی: برای جلوگیری از شکستگی، ممکن است جراحی برای ایجاد شکستگی یا تثبیت استخوان های آسیب دیده مورد نیاز باشد.
• رادیوتراپی بدن ( Stereotactic Radiotherapy ) و پرتو درمان پروتون : برای یک یا چند متاستاز (بیماری الیگوستاستاتیک)، ریشه کن کردن متاستاز با درمان هایی مانند رادیوتراپی بدن استریوتاکتیک یا پروتون درمانی ممکن است با یک اقدام جراحی انجام شود، اما این بسیار غیر معمول.
• عاملهای اصلاح استخوان: اینها در زیر بحث خواهند شد.

داروهای متاستاز استخوان (عوامل تغییر دهنده استخوان)

دو نوع اولیه از داروهای مورد استفاده برای درمان متاستاز استخوان وجود دارد. این شامل بیسفسفات ها (مانند Zometa) و denosumab است. عاملهای تقویت کننده استخوان برای افرادی که مبتلا به سرطان سینه متاستاز استخوان هستند توصیه می شود و اغلب با سایر تومورهای جامد (مانند سرطان ریه) نیز استفاده می شود. درمان های دیگر (مانند پرتودرمانی) معمولا به همراه داروها برای کنترل درد مورد نیاز است.

عامل های اصلاح کننده استخوان می توانند به افرادی که مبتلا به سرطان هستند، به چندین راه کمک کنند.

• آنها می توانند استخوان های متاستاز را تقویت کنند تا درد و ریسک شکستگی را کاهش دهند
• بسیاری از درمان هایی که برای سرطان پستان و سرطان پروستات مورد استفاده قرار می گیرند، می توانند خطر ابتلا به پوکی استخوان را افزایش دهند و همراه با متاستاز استخوان، افراد را به شکستگی ها تبدیل کند. این به ویژه مهم است زیرا مردم اکنون با سرطان زندگی می کنند.
• با توجه به اثرات آن بر محیط زیست استخوان، عوامل ایجاد کننده استخوان ممکن است خطر ابتلا به متاستازهای استخوانی را که در ابتدا وجود دارد (با سرطان پستان و احتمالا سرطان پروستات) کاهش دهد. خطر ابتلا به متاستازهای استخوانی به میزان یک سوم کاهش یافت، در حالیکه میزان مرگ و میر یک ششم کاهش یافت.
• در مطالعات اخیر با توجه به عوامل تغییر دهنده استخوان با سرطان ریه، به نظر می رسد که این داروها می توانند هر دو بهبودی بدون پیشرفت و بقای کلی را بهبود بخشد.

بیسفسفونات (Zometa)

بیسفسفوناتها داروهایی هستند که برای درمان پوکی استخوان ابتدا مورد استفاده قرار گرفتند و بعدها به متاستاز استخوان کمک کردند. هنگامی که برای سرطان هایی که به استخوان ها گسترش یافته اند استفاده می شود، آنها می توانند وظیفه دوگانه انجام دهند. آنها نه تنها می توانند کاهش استخوان را کاهش دهند بلکه اثرات ضد سرطان نیز دارند. آنها با سرکوب شکستگی استخوان برای بهبود تراکم استخوان کار می کنند.

بیس فسفونات ها معمولا برای متاستاز استخوان استفاده می شود شامل:

• Zometa (zoledronic acid): Zometa داروهای وریدی است که برای متاستازهای استخوانی از بسیاری از سرطان های مختلف استفاده می شود.
• Aredia (pamidronate) : Aredia یک بیسفسفونات داخل وریدی است. این مورد برای سرطان سینه و مولتیپل میلوما تایید شده است.

شایعترین عوارض جانبی Zometa و Aredia یک سندروم مضر به آنفلوانزا است که برای چند روز اول بعد از تزریق است. سایر عوارض جانبی کمتر از بس فسفونات ها به صورت داخل وریدی ممکن است شامل آسیب کلیه، سطح کلسیم کم، عضلات، مفصل و / یا درد استخوانی (که می تواند در هر زمان پس از درمان رخ دهد)، شکستگی های غیر طبیعی فک و فیبریلاسیون دهلیزی. ممکن است افراد مبتلا به بیماری کلیوی توصیه نمیشوند.

یک عارضه جانبی غیر معمول اما جدی مرتبط با استفاده از Zometa (و دیگر بیسفسفوناتها) استئوئونیزه فک است. این وضعیت با شکستگی پیشرونده در ناحیه استخوان در ماندومال یا فک بالا مشخص می شود و می تواند به چالش بکشد. مشخص نیست دقیقا چقدر این وضعیت اتفاق می افتد، اما خطر تقریبا 2 درصد در زنان مبتلا به Zometa به عنوان درمان جراحی برای سرطان پستان در مرحله اولیه. استئونکروز ممکن است با هر نوع دارویی در دسته بیسفسفونات ها اتفاق بیافتد، اما 94 درصد موارد با داروهای بیسفسفونات وریدی یافت می شود و با داروهای خوراکی بسیار غیر معمول است.

Osteonecrosis فک بیشتر احتمال دارد که افراد مبتلا به بیماری لثه، بهداشت دهان و دندان ضعیف، و یا انجام روش های دندانپزشکی مانند استخراج دندان. شواهدی وجود دارد که برنامه ریزی هر سه ماهه بررسی دندانپزشکی و استفاده از آنتی بیوتیک های پیشگیرانه برای روش هایی مانند استخراج دندان ممکن است خطر را کاهش دهد. گزینه های درمان عبارتند از ترکیبی از عمل جراحی، شستشوی موضعی، آنتی بیوتیک ها و درمان های اکسیژن هیپرباری.

بیسفسفونات ها همچنین برای زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان در مرحله اولیه تایید شده است. در آزمایشات بالینی، Zometa کاهش خطر ابتلا به متاستازهای استخوان را به میزان یک سوم و خطر مرگ یک ششم کاهش داد.

دونوسوماب (Xgeva و پرولیا)

Xgeva و پرولیا (denosumab) آنتی بادی منوکلونال (آنتی بادی ساخته شده) است که می تواند عوارض (مانند شکستگی) مرتبط با متاستاز استخوان را کاهش دهد. دو فرمولاسیون از این دارو وجود دارد که نشانه های مختلفی از سرطان دارند. آنها هر 4 هفته تزریق می شوند.

دونوسوماب با اتصال و غیرفعال کردن یک گیرنده روی یک پروتئین (RANKL) که تنظیم مجدد از استخوان را تنظیم می کند. دو نوع اصلی از سلول ها در استخوان وجود دارد: استئوبلاست هایی که سبب رشد استخوان می شوند و استئوکلاست هایی که استخوان را شکست می دهند. دونوسوماب استئوکلاست ها را مهار می کند و تراکم استخوان را افزایش می دهد.

در یک بررسی سال 2016، denosumab در سه کارآزمایی بالینی جداگانه به دنبال بررسی نقش آن در سرطان سینه، سرطان پروستات و مطالعه سوم در افراد مبتلا به میلوما یا تومورهای جامد غیر از سرطان سینه و پروستات مورد ارزیابی قرار گرفت. با سرطان پستان و سرطان پروستات، denosumab در مقایسه با Zometa در کاهش خطر شکستگی های مرتبط با متاستاز های استخوانی برتر بود. با میلوما و دیگر تومورهای جامد (مانند denosumab تقریبا معادل در اثر Zometa.

در سال 2015، با سرطان ریه، در مقایسه با Zometa، denosumab کاهش خطر شکستگی را 17 درصد کاهش داد. همچنین به نظر میرسد توسعه متاستازهای استخوانی را تاخیر داده و رشد تومورهای اسکلتی را کاهش داده و زمان بقا را کمی بیش از یک ماه بهبود بخشد.

دونوسوماب همچنین کاهش خطر ابتلا به پوکی استخوان را در سرطان پستان و سرطان پروستات (در ارتباط با استفاده از مهارکننده های آروماتاز ​​در سرطان پستان و محرومیت اندروژن در سرطان پروستات) را کاهش داد.

عوارض جانبی denosumab شبیه به بیسفسفوناتها است، اما این داروها احتمالا باعث کاهش سطح کلسیم با استفاده طولانی مدت می شوند. به همین دلیل، مصرف مکمل کلسیم و ویتامین D توصیه می شود. بر خلاف بیسفسفوناتها، denosumab ممکن است در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مورد استفاده قرار گیرد. همانند بس فسفوناتها، با این داروها خطر ابتلا به پوکی استخوان فک وجود دارد.

رهنمود برای متخصصین با تغییر استخوان با متاستاز استخوان

مطالعات انجام شده در مورد عوامل تقویت کننده استخوان منجر به رهنمودهای موجود برای برخی از سرطان ها شده است.

برای سرطان متاستاتیک پستان با متاستازهای استخوان، دستورالعمل انجمن انکولوژی بالینی ایالات متحده از سال 2017 توصیه می شود که زنان با یکی از داروهای زیر به زودی به عنوان متاستاز استخوان شناسایی شوند:

• Xgeva یا Prolia 120 میلی گرم زیر جلدی هر 4 هفته
• Aredia 90 میلی گرم IV هر 3 تا 4 هفته
• Zometa 4 میلی گرم IV هر 12 هفته یا هر 3 تا 4 هفته

برای سرطان پروستات، دستورالعمل های عمل بالینی سال 2017 نیز توصیه می شود که عوامل تشخیص استخوانی در زمان تشخیص متاستاز های استخوان شروع شوند. گزینه ها عبارتند از:

• Xgeva / Prolia (denosumab) 120 میلی گرم در هر 4 هفته به صورت زیر است
• Zometa 4 میلی گرم IV هر 12 هفته یا هر 3 تا 4 هفته

تمام تومورهای جامد دیگر با متاستاز استخوان ممکن است با یکی از موارد زیر درمان شوند:

• Zometa 4 میلی گرم IV هر 3 تا 4 هفته
• دنیسوماب 120 میلی گرم به صورت زیر هر 4 هفته

قبل از شروع درمان

قبل از شروع درمان با یا denosumab یا بیسفسفونات، توصیه می شود افراد دچار معاینه کامل دندانپزشکی به دنبال شواهدی از بیماری لثه باشند و هر کار دندانپزشکی که لازم است باید قبل از شروع این داروها انجام شود.

خط پایین داروهای اصلاح کننده استخوان برای متاستازهای استخوان از تومورهای جامد

متاستاز استخوان برای بسیاری از افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک چالش برانگیز است و می تواند کیفیت زندگی و بقا را کاهش دهد. عاملهای اصلاح کننده استخوان یک رویکرد نسبتا جدید هستند و اکنون به زودی پس از تشخیص متاستازهای استخوان برای بسیاری از سرطان ها توصیه می شود.

بیس فسفونات ها مانند Aredia و Zometa می توانند خطر شکستگی را کاهش دهند و پس از آن علت درد و بی حرکتی. دنیوسومب در کاهش شکستگی ها موثر است و ممکن است تا حدودی نسبت به بیسفسفونات ها برای سرطان های سینه و پروستات برتر باشد. هر دو گروه از داروها خطر ابتلا به پوکی استخوان فک را از دست می دهند و قبل از شروع این دارو، یک دندانپزشک دقیق به دنبال علائم بیماری لثه توصیه می شود.

علاوه بر کاهش ریسک شکست، این داروها می توانند به درستی از دست دادن استخوان به دلیل درمان های هورمونی مورد استفاده برای سرطان سینه و پروستات کمک کنند. هر دو بیسفسفونات IV و denosumab به نظر می رسد فعالیت ضد سرطان قابل توجهی دارند، افزایش مزایای افرادی که از این داروها استفاده می کنند. در واقع، علاوه بر افرادی که مبتلا به سرطان متاستاتیک سینه هستند، Zometa در حال حاضر برای سرطان پستان سرطان به عنوان یک درمان جراحی برای کاهش احتمال ابتلا به سرطان پستان به استخوان توصیه می شود.

> منابع:

> بث-تسودگان، ن.، میر، ب.، حسین، ح.، و او زولک. مداخلات برای مدیریت بیماری های مرتبط با بیماری استخوان فک. بانک اطلاعات کچرانی بررسیهای سیستماتیک . 2017. 10: CD012432.

> کلمن، R. اثر درمان های استخوان هدفمند بر بیماری های اسکلتی و زنده ماندن در سرطان پستان. انکولوژی (ویلیستون پارک) . 2016. 30 (8): 695-702.

> Dhesy-Thind، S.، Fletcher، G.، Blanchette، P. et al. استفاده از بیس فسفونات های adjuvant و دیگر عوامل ایجاد کننده استخوان در سرطان پستان: یک CancerCare انتاریو و انجمن آمریکایی راهنمای بالینی آن کلام بالینی. مجله انکولوژی بالینی . 2017. 35 (18): 2062-2081.

> Gravalos، C.، Rodriquez، C.، Sabino، A. و همکاران. SEOM دستورالعمل بالینی برای متاستاز استخوان از تومورهای جامد (2016). انکولوژی بالینی و ترجمه 2016. 18 (12): 1243-1253.

> Gul، G.، Sendur، M.، Aksoy، S.، Sever، A.، و K. Altundaq. بررسی کامل Denosumab برای متاستاز استخوان در بیماران با تومور جامد. تحقیقات و نظرات پزشکی فعلی . 2016. 32 (1): 133-45.