استراتژی های چندگانه مورد نیاز برای جلوگیری از عفونت ریشه کن کردن
تاریخچه توسعه واکسن اچ آی وی با رد بسیاری و ناامیدی مشخص شده است و هر "موفقیت" ظاهری که چالش ها و موانع بیشتری را برای غلبه بر آن ارائه می دهد. اغلب به نظر می رسد که برای یک گام به جلو محققان، یک مانع پیش بینی نشده آنها را با یک و حتی دو مرحله تنظیم می کند.
در برخی موارد، این یک ارزیابی عادلانه است، با توجه به اینکه ما هنوز باید یک کاندید واکسن زنده داشته باشیم.
از سوی دیگر، دانشمندان در سالهای اخیر گام های بسیار زیادی برداشته اند، درک عمیق تر به دینامیک پیچیده عفونت های اچ آی وی و پاسخ بدن به چنین عفونت ها. به همین ترتیب این پیشرفت هایی است که برخی اکنون معتقدند که در طی 15 سال آینده ممکن است واکسن ممکن باشد (از جمله جایزه نوبل جایزه نوبل و فرانسوا بری سینوسی ).
آیا این واکسن مقرون به صرفه، امن و آسان برای مدیریت و توزیع به یک جمعیت در سراسر جهان باقی خواهد ماند؟ اما آنچه که ما میدانیم مطمئنا این است که اگر تعدادی از این نامزد هرگز فراتر از مرحله اثبات مفهوم حرکت نکنند، تعدادی از موانع اصلی باید حل شود.
3 راه که HIV را مانع از تلاش های واکسن می کند
از دیدگاه اساسی ترین، تلاش برای توسعه یک واکسن HIV توسط تنوع ژنتیکی ویروس خود مانع است. چرخه تکرار اچ آی وی نه تنها سریع (کمی بیش از 24 ساعت) است، بلکه مستعد اشتباهات مکرر است، کپی کردن نسخه های جهش یافته خود که به سلول های جدید به عنوان ویروس از فرد به فرد منتقل می شود.
توسعه واکسن تنها قادر به ریشه کن کردن بیش از 60 سلول dominant و همچنین تعداد زیادی از سویه های نوترکیب و در سطح جهانی - زمانی که واکسن های معمولی تنها می توانند در برابر تعداد محدودی از ویروس های ویروسی محافظت کنند، بیشتر می شود.
ثانیا، مبارزه با اچ آی وی نیازمند پاسخ قوی از سیستم ایمنی بدن است، و این بار دیگر سیستم ها شکست می خورند.
به طور سنتی، گلبول های سفید سفیدی با نام T4 سلول های CD4 ، با ارسال سیگنال های سلول های قاتل به محل عفونت، پاسخ را آغاز می کنند. به طرز وحشیانه ای، این سلول های بسیار هستند که اهداف HIV برای عفونت هستند. با انجام این کار، اچ آی وی توانایی بدن برای محافظت از خود را از بین می برد زیرا جمعیت CD4 به طور سیستماتیک از بین می رود و منجر به شکست نهایی دفاع می شود که به عنوان خستگی سیستم ایمنی شناخته می شود.
در نهایت، از بین بردن ویروس اچ آی وی توسط توانایی ویروس برای پنهان کردن از سیستم ایمنی بدن متوقف می شود. بلافاصله پس از عفونت، در حالی که دیگرین HIV آزادانه در جریان خون گردش می کند، یک زیرمجموعه از ویروس ( provirus ) نامیده می شود که در مخازن مخفی سلولی ( مخزن مخفی) نامیده می شود. هنگامی که داخل این سلول ها، HIV از تشخیص محافظت می شود. به جای آلوده شدن و کشتن سلول میزبان، HIV پنهان به راحتی در کنار میزبان با مواد ژنتیکی آن نابود می شود. این بدان معنی است که حتی اگر عفونت ویروسی آزاد از بین رفته باشد، ویروس "پنهان" به عنوان توانایی واکنش پذیری و عفونت دوباره شروع می شود.
موانع برای غلبه بر
در سال های اخیر مشخص شده است که غلبه بر این موانع نیاز به یک استراتژی چند جانبه دارد و بعید است که یک رویکرد به اهداف مورد نیاز برای توسعه یک واکسن استریلیزه دست یابند.
بنابراين اجزای اصلی این استراتژی باید به موارد زیر توجه کنند:
- راه هایی برای خنثی کردن بسیاری از گونه های ژنتیک HIV
- راه هایی برای ایجاد پاسخ ایمنی مناسب برای حفاظت
- راه های حفظ یکپارچگی سیستم های ایمنی
- راه های پاک کردن و کشتن ویروس های پنهان
پیشرفت در بسیاری از این استراتژی های پیشنهادی با سطوح مختلف اثربخشی و موفقیت انجام می شود و می توان به طور زیر تعریف کرد:
تحریک یک واکنش ایمنی "کاملا neutralizing"
در میان افراد مبتلا به HIV، یک زیرمجموعه از افراد شناخته شده به عنوان کنترل کننده های نخبه (EC) وجود دارد که ظاهرا مقاومت طبیعی در برابر ویروس HIV دارند .
در سال های اخیر، دانشمندان شروع به شناسایی جهش های ژنتیکی خاصی کرده اند که معتقدند به این پاسخ طبیعی و محافظتی کمک می کنند. در میان آنها یک زیرمجموعه از پروتئین های دفاعی تخصصی شناخته شده به عنوان آنتی بادی های غالبا خنثی (یا bNAbs) است .
آنتیبادی ها بدن را در مقابل عامل بیماری خاص (پاتوژن) محافظت می کند. بیشتر آنتی بادیهای غیرطبیعی هستند، به این معنی که آنها تنها یک یا چند نوع پاتوژن را می کشند. در مقابل، bNAbs توانایی کشتن طیف گسترده ای از انواع اچ آی وی را دارند - تا حدود 90٪ در بعضی موارد - در نتیجه توانایی ویروس برای آلوده شدن و گسترش آن را محدود می کند.
تا به امروز، دانشمندان هنوز به شناسایی یک ابزار موثر برای ایجاد پاسخ bNAb به سطوح که در آن ممکن است محافظ در نظر گرفته شود، و این احتمال وجود دارد که ماه ها یا حتی سال ها برای توسعه آن را داشته باشند. حتی بیشتر از اینها مسائل پیچیده را نیز درک می کنیم که هنوز نمیدانیم تحریم این bNAbs ممکن است مضر باشد - چه برسد به سلولهای بدنشان و چه نباشند که هر گونه مزیتی که ممکن است در درمان استفاده شود.
با توجه به این گفته، تمرکز زیادی روی تزریق مستقیم bNA به افراد مبتلا به عفونت مبتلا به HIV وجود دارد. یکی از این نوع bNAb، که به نام 3BNC117 شناخته می شود، نه تنها مانع از عفونت سلول های جدید می شود، بلکه سلول های آلوده به ویروس را نیز پاک می کند. چنین رویکردی ممکن است روزی یک رویکرد جایگزین یا مکمل برای درمان افراد مبتلا به ویروس را فراهم کند.
نگهداری یا بازگرداندن سلامت ایمنی
حتی اگر دانشمندان بتوانند به طور مؤثری تولید تولید bnAb را منجر شوند، احتمالا به واکنش قوی ایمنی نیاز دارد. این به عنوان یک چالش بزرگ محسوب می شود که خود اچ آی وی خود سبب كاهش سلول های CD4 "helper" می شود.
علاوه بر این، توانایی بدن برای مبارزه با اچ آی وی با سلول های T-cell CD8 که به اصطلاح "قاتل" هستند، به تدریج با گذشت زمان از بین می رود، زیرا بدن تحت تاثیر آنچه که به عنوان خستگی ایمنی شناخته می شود. در طی یک عفونت مزمن، سیستم ایمنی بدن خود را به طور مداوم تنظیم می کند تا اطمینان حاصل شود که آن را بیش از حد تحریک نمی کند (باعث بیماری های autoimmune) و یا understimulated (اجازه می دهد پاتوژن ها بدون تردید).
به خصوص در طی دراز مدت عفونت HIV، کمبود فعال می تواند منجر به آن شود که سلول های CD4 به طور مداوم از بین می روند و بدن قادر به شناسایی پاتوژن (وضعیتی شبیه به بیماران مبتلا به سرطان) است. هنگامی که این اتفاق می افتد، سیستم ایمنی به سهولت "ترمز" را به یک پاسخ مناسب می دهد و باعث می شود که کمتر توانایی دفاع از خود را داشته باشد.
دانشمندان در دانشگاه اموری شروع به استفاده از آنتیبادی های کلون شده به نام ipilimumab کردند که ممکن است بتوانند "ترمزها را آزاد کنند" و دوباره تولید سلول های T-cell CD8 را تقویت کنند.
یکی از مطالعاتی که در حال حاضر در آزمایشهای پریمتیک انجام شده است، استفاده از پوسته غیرفعال یک ویروس تبخال رایج به نام CMV است که در آن قطعاتی از بیماری SIV (نسخه پریمتیک HIV) . هنگامی که افراد با CMV تغییر یافته ژنتیکی تلقیح می شوند، بدن با تسریع تولید سلول های T8 سلول به "عصبانی شدن" پاسخ می دهد تا از آنچه اعتقاد دارند، به آنچه SIV می گویند، برسد.
چه چیزی باعث می شود مدل CMV به طور خاص قانع کننده باشد این واقعیت است که ویروس هرپس از بدن از وی حذف نشده است، مانند یک ویروس سرد، اما هنوز هم روی آن کار می کند. این که آیا این به حفاظت از ایمنی درازمدت منجر می شود تا به حال مشخص نشده است، اما اثبات قانع کننده ای از مفهوم ارائه می دهد.
پاک کردن و کشتن HIV غیرقانونی
یکی از بزرگترین موانع توسعه واکسن HIV این است که سرعت ویروس قادر به ایجاد مخازن مخفی برای جلوگیری از تشخیص ايمنی است. اعتقاد بر این است که این می تواند به سرعت به عنوان 4 ساعت در صورت انتقال جنس مقعد اتفاق بیفتد - سرعت حرکت از محل عفونت به گره های لنفاوی - تا 4 روز در انواع دیگر انتقال جنسی و یا غیر جنسی .
تا به امروز، ما کاملا مطمئن نیستیم که این مخازن چه اندازه و یا بزرگ هستند و نه توان بالقوه آنها برای بازپس گیری ویروسی (یعنی بازگشت ویروس) در افرادی که اعتقاد دارند پاک است.
امروزه برخی از تحرک ترین بخش های تحقیق شامل یک استراتژی به اصطلاح "kick-kill" با استفاده از عوامل تحریک کننده می شود که می توانند "اکتسابی غیرقابل انطباق" را از پنهان شدن "پاکسازی کنند"، به این ترتیب عامل یا استراتژی ثانویه برای "کشتن"
در این رابطه، دانشمندان موفق به استفاده از داروهای مهارکننده HDAC شده اند که به طور سنتی برای درمان صرع و اختلالات خلقی استفاده می شوند. در حالی که مطالعات نشان داده اند که داروهای جدید HDAC قادر به بیدار شدن از ویروس خاموش هستند، هیچ کدام تاکنون توانسته اند مخازن را پاک کنند یا حتی حجم آنها را کاهش دهند. در حال حاضر امكان استفاده ترکیبی از HDAC و سایر داروهای جدید دارویی (شامل PEP005 ، مورد استفاده برای درمان نوعی سرطان پوست مربوط به خورشید) قرار دارد.
مشکل تر، با این حال، این واقعیت است که مهار کننده های HDAC می توانند به طور بالقوه سبب مسمومیت و سرکوب پاسخ های ایمنی شوند. در نتیجه، دانشمندان همچنین به یک دسته از مواد مخدر نگاه می کنند که آگونیست های TLA نامیده می شوند که ظاهرا می توانند پاسخ ایمنی را تحریک کنند و به جای آنکه "ویروس" را از "پنهان کردن" جلوگیری کند. مطالعات اولیه زایمان امیدوار کننده بوده است، نه تنها کاهش قابل توجه مخازن مخفی، بلکه افزایش قابل توجهی در فعال سازی سلول های "قاتل" CD8.
> منابع:
> روبنس، م. Ramamoorthy، V .؛ ساکسنا، آ. و همکاران "واکسن HIV: پیشرفت های اخیر، راه های فعلی، و مسیرهای آینده". مجله تحقیقات ایمونولوژی. 2015 آوریل 25؛ جلد 2015 doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz، M. "بررسی کنترل اچ آی وی نخبگان (MMA-0951)." دانشگاه راكفلر؛ نیویورک، نیویورک؛ 9 فوریه 2011
> Schoofs، T .؛ کلاین، ف. Braunschweig، M .؛ و همکاران "درمان با HIV-1 با آنتیبادی مونوکلونال 3BNC117 باعث پاسخ ایمنی میزبان به ویروس HIV-1 می شود." علوم پایه. مه 5، 2016؛ doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> جونز، ر. O'Connor، R .؛ مولر، س. و همکاران "مهارکننده های دیستیلاز هیستون باعث از بین بردن سلول های آلوده به ویروس توسط سلول های T-سیتوتوکسیک می شود . " Pathogens PLoS . 2014 اوت 14؛ 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody، M .؛ سانترا، س. Vandergrift، N .؛ و همکاران "گیرنده های Toll-like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) و TLR9 Agonists همکاری می کنند تا پاسخ های آنتی بیوتیکی پاکت های HIV-1 را در ریسوس مکاکو افزایش دهند." مجله ویروسشناسی مارس 2014؛ 88 (6): 3329-3339.